[发明专利]N－烷氧羰基－N－氰基乙基氨基酸烷基酯的制备方法

说明书

本发明涉及以高产率制备可用作药物中间体的N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯和N-氰基乙基氨基酸烷基酯的方法。

N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯和N-氰基乙基氨基酸烷基酯是极为重要的吡咯烷衍生物的前体化合物，而吡咯烷衍生物则是新的基于喹诺酮合成抗菌素的重要中间体(见EP 0688772A1)。

EP 0688772A1公开了将二碳酸二叔丁酯作用于N-氰基乙基氨基酸烷基酯(后者通过氨基酸烷基酯盐酸盐与丙烯腈在氢氧化钾水溶液中反应得到)，制备N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯的方法。

在上述方法中，用有机溶剂萃取所形成的N-氰基乙基氨基酸烷基酯，然后经过蒸馏分离。但是，很难说该方法是实用的，因为其产率只有很低的48％。由于N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯是通过由上述反应得到的N-氰基乙基氨基酸烷基酯与二碳酸二叔丁酯来制备的，所以，其产率取决于N-氰基乙基氨基酸烷基酯的产率，因此，绝不会超过48％。因此，迫切需要开发高产率获得N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯和N-氰基乙基氨基酸烷基酯的方法。

因此，本发明一个目的是提供一种高产率制备N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯的方法。

本发明另一个目的是提供一种高产率制备N-氰基乙基氨基酸烷基酯的方法。

从下面的描述中我们将发现本发明的其它目的和优点。

首先，根据本发明，本发明上述目的和优点是通过N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯的制备方法来实现的，它包括以下步骤：

(1)在醇介质中及在无机碱存在下，氨基酸烷基酯的无机酸盐与丙烯腈反应形成N-氰基乙基氨基酸烷基酯；及

(2)N-氰基乙基氨基酸烷基酯与二碳酸二烷基酯反应，形成N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯。

其次，根据本发明，本发明上述目的和优点是通过仅进行上述步骤(1)反应来制备N-氰基乙基氨基酸烷基酯的方法来实现的。

分子中至少有一个氨基和一个烷氧羰基的任何已知化合物都可以不加限制地用作本发明所用的氨基酸烷基酯。这里所用术语“氨基”指至少有一个氢原子与氮原子连接的基团，如所谓伯氨基(-NH₂)，亚氨基(＝NH)，或仲氨基如单取代氨基，其中的取代基是烃基，如烷基或芳烷基，或吡咯烷基。其中，所述氨基优选为伯胺基。至于氨基和烷氧羰基的数量，优选分子中含有一个氨基，并且含有一或两个烷氧羰基，优选含有一个烷氧羰基的化合物。

用于本发明的氨基酸烷基酯的实例包括具有1-6个碳原子的低级烷基酯，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基的酯，所说氨基酸的实例包括：甘氨酸，苯基甘氨酸，N-甲基甘氨酸，N-苄基甘氨酸，羟基苯基甘氨酸，丙氨酸，N-甲基丙氨酸，N-乙基丙氨酸，β-丙氨酸，N-甲基-β-丙氨酸，丝氨酸，高丝氨酸，异丝氨酸，S-乙酰基半胱氨酸，胱氨酸，苏氨酸，甲硫氨酸，高甲硫氨酸，缬氨酸，正缬氨酸，亮氨酸，正亮氨酸，异亮氨酸，苯基丙氨酸，羟基苯基丙氨酸，酪氨酸，甲状腺原氨酸，脯氨酸，羟脯氨酸，色氨酸，天冬氨酸，天冬酰胺，谷氨酸，高谷氨酸，谷氨酰胺，精氨酸，组氨酸，2-哌啶酸，α-氨基丁酸，β-氨基丁酸，γ-氨基丁酸和α-氨基异丁酸。其中有些氨基酸烷基酯有S-构型和R-构型光学异构体。这些光学异构体或外消旋混合物可以用于本发明。此外，可以使用不同氨基酸烷基酯的混合物。

常用的无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸或磷酸可以不受任何限制地用作构成本发明氨基酸烷基酯的无机酸盐的无机酸。其中特别优选盐酸和硫酸，因为它们便于制备氨基酸烷基酯的无机酸盐。

常用烷基醇可以不受任何限制地被用作本发明的醇介质。所述的醇的优选实例包括具有1-6个碳原子的直链和支链低级烷基醇，如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇和叔丁醇。

任何已知的常规方法都可以不受任何限制地用于本发明，用来制备氨基酸烷基酯的无机酸盐的醇悬浮液。这些方法包括，例如，

(1)将氨基酸烷基酯的无机酸盐分散在醇中；

(2)将氨基酸烷基酯溶解在醇中，然后用与该氨基酸烷基酯等摩尔量的酸中和；

(3)将等摩尔或更多量的无机酸加到氨基酸的醇悬浮液中进行酯化反应，然后将所得的醇悬浮液直接用于本发明；

(4)将氨基酸的醇悬浮液与等摩尔或更多量的亚硫酰氯反应来进行酯化反应，所得醇悬浮液直接用于本发明等。