[发明专利]埃坡霉素中间体碳1—6片段的合成新方法

说明书

本发明涉及一种大环内酯埃坡霉素中间体碳1-6片段的合成方法。

埃坡霉素是新近发展起来的一类天然产物，由于抗癌作用机制与紫杉醇相同，对多药耐药肿瘤细胞毒活性比紫杉醇高三个数量级，且水溶性又更好，因而引起了世界各国学者极大关注。目前有关埃坡霉素的化学、生物学研究已成为国际研究热点。已有大量合成专利出现。在合成各种埃坡霉素及其类似物过程中，碳1-6片段是共用的重要片段。目前已有几个小组合成了片段Nicolaou，K.C.，et al.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1997，36，166；Wessjohann，L.，et al.，Tetrahedron Lett.，1997，38，1363；Brahander，J.D.，Synlett，1997，824；Claus，E.，Kalesse，M.，et al.，TetrahedronLett；1997，38，1359；Schinzer，D.，et al.，Chem.Eur.J.1996，2，1477；Sehinzer，D.，etal.，Synlett，1998，861.，也有几篇专利报导过这些片段的合成方法。CA 127：346234，Ger DE 19636343，C1 23 Oct 1997；CA 129：136025，Ger Offen DE 19701758，A1 23 Jul1998；CA 130：168162，Ger Offen DE 19735574 A1 11 Feb 1999；CA 130：168164，GerOffen DE 19735578 A1 11 Feb 1999.已报导的埃坡霉素1和2和片断分子式3，4和5如下所示：

1 埃坡霉素A(R＝H)      3 X＝O，R¹＝H，R²＝BS，

2 埃坡霉素B(R＝CH₃)   4 X＝H₂，R¹＝R²＝TBS，

                        5 X＝H₂，R¹，R²＝丙酮叉

                         TBS＝叔丁基二甲基硅基

本发明目的是提供一种合成包括化合物3，4，5的和新化合物6(X＝O，R¹＝H，R²＝)，7(X＝H²，R¹＝Et₃Si，)，8(X＝H₂，)和9(X＝H₂，R¹＝Et₃Si，R²＝TSB)等在内的合成方法。

本发明合成的埃坡霉素中间体碳1-6片段具有分子式，其中X＝O或H₂，R¹＝H、CH₃、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基，R²＝H、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基或对甲氧基苄基，或者R¹R²＝丙酮叉。可用或为原料，经氧化、动力折分，甲氧羰基化，羟基或羧基保护或脱保护基、还原等反应分别制得。

本发明的合成方法可用下述合成反应式表示：

4 R¹＝R²＝TBS

7 R¹＝TES，R²＝PMB

8 R¹＝TBS，R²＝PMB

9 R¹＝TES，R²＝TBS其中TES＝三乙基硅基，TES＝叔丁基二甲基硅基，PMB＝对甲氧基苄基。

本发明的合成方法可进一步具体描述如下：

化合物SM经氧化反应获化合物10。氧化SM的试剂为过酸，如过乙酸，过苯甲酸，间氯过苯甲酸，单过氧邻苯二甲酸，三氟过乙酸或过氧化物，如过氧化氢，过硫酸钾，过硫酸氢钾试剂(oxone)，过氧丙酮，过氧三氟丙酮等。反应在C_1-6的氯烃，丙酮，甲醇，乙醇，乙腈，水或其混合溶剂中进行，反应温度-78°至50℃，反应时间10分钟至2天。反应物与过酸摩尔比为1∶0.8-20。推荐反应温度为-10℃至室温，反应时间1-10小时。