[发明专利]异烟肼增效复合物气雾剂及其制备方法

说明书

本发明属于抗结核药物及其制备工艺。

自1951年异烟肼问世以来，近半个世纪已经过去了，至今异烟肼仍为世界性公认的疗效非常明确的第一线抗结核药物；但随着时间的流逝，结核菌对异烟肼耐药性的发生率越来越高，世界上2/3的结核病患者处于发生耐药病例的危险中，有专家称“耐多种药物的结核比多数癌症更可怕”。从医学上讲药物产生耐药性的理论和假说数不胜数，但从临床现实来看医药工作者应注意以下几点：

(1)产生耐药性不是结核菌独有的特性，许多细菌同样也会产生耐药性。

(2)耐药不是对药品品种的耐受，而是对常规给药剂量的耐受。

(3)当剂量大幅度提高时，可以打破耐药性，如青霉素40年代每次给药仅需3万

   单元，50年代每次给药4万单位，一日二次，而时至今日每日用量80-320

   万单位，成人每日静滴240-2000万单位，剂量如此倍增其目的就是为了打破

   耐药性。然而抗结核药物毒性较大，不能象青霉素那样为了打破耐药性而给

   药剂量在原有的基础上提高几十倍甚至几百倍。这就是抗结核药物的耐药性

   显得尤为突出的症结所在。

(4)结核菌所具有的较厚的富含脂类的蜡样物质的细胞壁及机体免疫反应在病理

   组织上的表现(即伴有成纤维细胞、网状纤维、胶原蛋白等包裹的肉芽肿及

   干酪坏死物)是结核病难治疗并产生耐药性的关键。

 本发明的目的在于提出一种异烟肼增效复合物气雾剂及其制备方法。以便解决结核菌的耐药性，切断肺结核病的传播途径，缩短疗程，提高临床治愈率。

本发明异烟肼增效复合药物气雾剂，主要以异烟肼、酶、药物渗透促进剂及其它抗结核药物为原料与混悬型三相气雾剂载体配合制备而成的，其特征在于药物为异烟肼，其用量为气雾剂内容物总重量的1-10％；酶可选用胰蛋白酶、糜蛋白酶、菠萝酶、脱氧核糖核酸酶、胶原酶和玻璃酸酶等其用量为气雾剂内容物总重量的0-5％；药物渗透促进剂可选用薄荷油、薄荷脑、桉叶油和冰片，其用量为气雾剂内容物总重量的0-5％；其它抗结核药可选用甲哌利福霉素和甲哌利福霉素钠，其用量为气雾剂内容物总量的0-5％；分散剂可选用油酸、油醇、司盘-85和卵磷脂等，其用量为气雾剂内容物总重量0-5％。潜溶媒可选用三氯一氟甲烷和二氯四氟乙烷，其用量为气雾剂内容总重量的10-50％；抛射剂可选用二氯二氟甲烷、四氟乙烷和七氟丙烷，其用量为气雾剂内容物总重量的40-80％，其制备方法是通过微粉化、配料、调剂、分装、压盖充入抛射剂等几道工序完成的。或将固体药物微粉在耐压容器中混悬于潜溶媒及抛射剂，直接注入盖有定量阀门的空铅厅瓶中即可。其中微粉化工序可选用喷雾干燥法、控制结晶法、气流式粉碎法，或振荡式超微粉碎法，使固体物料的粒度粉碎至5μm以下，否则药物达不到肺泡，压盖前的生产全过程均应控制温度、湿度和水份，温度在20℃以下，温度在相对湿度40％以下，潜溶媒、抛射剂在使用前应做除水处理，成品水份应控制在300PPM以下，温度高产品的均一性差，湿度、水份高产品的稳定性将会受到影响。

本发明的优点在于：(1)在剂型方面本发明所选用的气雾剂，病灶直接给药，肺局部病灶药物浓度高，为打破结核菌的耐药性奠定了基础；(2)在处方方面，本发明以酶和药物渗透促进剂为抗结核药物增效，其中酶有利于水解和清除肺泡中大量的浆液及纤维蛋白，有利于促进包裹在肉芽肿及干酪坏死物外面的纤维细胞、网状纤维、胶原蛋白的水解；药物渗透促进剂有利于药物对结核细胞壁的接近与渗透，从而有利于破除结核菌的“天然”保护屏障，再加上其它抗结核药物的协同作用，可使痰菌迅速转阴，切断肺结核病的传播途径，使社会总体发病率降低，同时本品可打破结核菌的常规耐药性，缩短肺结核病疗程，提高临床治愈率。

本发明的实施例：本发明主要由主药异烟肼加本发明的特征部分：酶、药物渗透促进剂及其它抗结核药物，再加入制备三相混悬型气雾剂必不可少的载体，经粉碎、配料、调剂、分装压盖、充入抛射剂等几道工序完成。其中酶、药物渗透促进剂，其它抗结核药物这三种成分可以在一个处方时同时出现，也可依据肺结核病的类型不同，在一个处方中出现两种成分或只出现一种。实施例1  异烟肼增效复合气雾剂之一

原料配方：

异烟肼900g         薄荷冰150g

无水硫酸钠50g      司盘-85，50g

三氯一氟甲烷5500g  二氯二氟甲烷7500g制备：