[发明专利]含有水溶性酮基布洛芬盐的药用制剂及其应用

说明书

本发明涉及通过可注射、透皮/粘膜和口服途径给药的可溶解的酮基布洛芬与氨基酸的盐的用途。

这些新的化合物除了增加活性物质的溶解性以外，还能增加抗炎药物的吸收速度和耐受性以及以优先的方式增加使其定位于炎症部位尤其是炎症关节和软骨组织的能力。

酮基布洛芬是最有活性的非甾体抗炎药物之一，并且在这类产物(丙酸衍生物)中为具有最迅速的抗炎和镇痛活性的药物。酮基布洛芬的抗炎作用通过多种机理产生：

a)抑制前列腺素合成；

b)对抗促炎肽(如缓激肽)的活性；

c)稳定细胞和脂质膜；

d)抗血小板聚集活性；

酮基布洛芬适于治疗类风湿性关节炎、关节强直性脊椎炎、急性痛风、多种部位的骨关节炎、坐骨神经疼痛、脊神经根炎、肌痛、粘液囊炎、腱炎(tendonitis)、腱鞘炎、滑膜炎、囊炎、非常严重的挫伤、扭伤、脱位、肌肉撕裂、静脉炎、浅层血栓性静脉炎、淋巴管炎、疼痛炎性牙齿、ENT和尿路疾患并且用于肺病学。注射用酮基布洛芬(i.m.和i.v)尤其适用于由于骨骼肌器官的炎症导致的急性疼痛的症状治疗。局部用酮基布洛芬适用于治疗肌痛、肌肉撕裂、挫伤、扭伤、脱位、肌肉撕裂、静脉炎、浅层血栓性静脉炎、淋巴管炎。

采用酮基布洛芬实施的药理试验已经证实在局部使用之后该物质有优异的耐受性并无急性和慢性毒性。事实上，大量皮肤应用在实验动物的扩大无伤的和擦伤表面区域并不能诱导任何局部或者总体伤害，甚至在长期治疗之后。以适宜的赋形剂为载体并且应用于皮肤的酮基布洛芬逐步被吸收。其半衰期为1.6至1.9小时。肌内给药后在30分钟内达到峰浓度；峰平均值为10.4mcg/ml。

酮基布洛芬在滑液的药代动力学行为尤其使人感兴趣；并且鉴于该主体为本专利的策略部分的事实，因此其需要简短提及。

在医学实践中，已经注意到在用抗炎药物治疗患者的临床应答与给药剂量以及随之发生的血浆水平之间存在着有限的相关性。此现象与血浆浓度并不是炎性反应部位的关节的药物浓度的适宜的量度的事实相关联。

因此，评价口服、透皮或肌内给予非甾体抗炎药物后在滑液中的活性物质的浓度是有用的。Netter等(Netter P.等，Clin.Pharmacol.Ther.，42：555-561，1987)通过肌内给药100mg后在15分钟至15小时之间多个时间间隔取样来研究了在37名患者(23名男性和14名女性)的血浆和滑液中的酮基布洛芬水平。

鉴于甚至在给药15分钟后即可探测到显著浓度，所得到的结果证实酮基布洛芬迅速渗透进入关节。

在30分钟后达到最大血清浓度(6.5μg/ml)；在3.5小时后达到平衡，即：血清和滑液浓度相等(1.3μg/ml)。从肌内给药100mg起8至15小时后滑液中酮基布洛芬的浓度三倍(trebble)于血清中可观察到的浓度。当其在滑液中AUC为119 hr^*ng^*ml^-1时，游离酮基布洛芬部分在血清中的AUC为127 hr^*ng^*ml^-1。在关节中的平均停留时间比血清中观察到的值长约为三倍。

Ballerini等(Ballerini R.等，Int.J.Clin.Pharm.Res  VI：69-72，1986)也研究了在关节和循环中的酮基布洛芬的浓度。他们将酮基布洛芬凝胶给予6名将接受膝部手术并且在其关节脂肪组织、在囊组织和在滑液内可检测到活性物质存在的患者。该凝胶每天一次，给药3天；最后一次给药后实施手术12小时。在第2个小时即可测到酮基布洛芬(6.3ng/ml)，而且在6小时后达到峰浓度(18.2ng/l)且12小时内维持该值。12小时后在滑液中的平均值为1.31mcg/ml，而在关节脂肪组织中其为4.70mcg/g，并且在囊组织的平均值为2.36mcg/g。所获得的数据显示在关节比在系统循环有更大的活性物质浓度，表明在关节有直接透皮扩散而不直接涉及循环血流，其中活性成分仅由于局部扩散而存在。

Kohler等(Kohler G.等，Sem.Hop.Par.，48：3210-3213，1983)研究了16名受类风湿性多关节病或变形关节病侵袭的并接受外科手术的患者。术前大约3小时肌内给予患者酮基布洛芬100mg进行治疗。