[发明专利]加强静脉内雌莫司汀磷酸盐作用的方法

说明书

本申请要求美国临时申请60/079542号为优先权，其申请日为1998年3月27日。

                  发明背景

发明领域

本发明涉及雌莫司汀磷酸盐作为大剂量输液的用途，雌莫司汀磷酸盐是一种雌二醇-17b-磷酸盐的非氮芥氨基甲酸酯衍生物。本发明进一步涉及静脉内给药的雌莫司汀磷酸盐作用的方法和通过雌莫司汀磷酸盐静脉内给药来治疗癌症的方法。

背景技术的讨论

已经证明细胞毒作用是由完整的雌莫司汀分子所引起的(Hartley-Asp，1982)。组织培养研究显示，雌莫司汀(EM)是一种抗有丝分裂剂，具有阻滞分裂中期的肿瘤细胞分化，这种阻滞作用视剂量而定(Hartley-Asp，1984)。中期停止已知是由药物对微管结构的干扰作用所引起的，该微管结构形成有丝分裂纺锤体。借助于免疫组织化学研究表明，对分裂间期微管与剂量有关的障碍作用发生在培养的人前列腺细胞中(Mareel 1988，Dahllof 1993)。体外EM处理抑制了仅由微管蛋白组成的微管形成，这就证明EM直接干扰微管蛋白(Dahllof，1993)。另外，已经证实了它与微管有关的蛋白质(MAPs)的干扰作用(Stearns，1988)。MAPs是大分子蛋白质，据信对稳定微管有重要作用。体内已经确认，EM表现出抗有丝分裂剂的作用机制(Eklv，1992)。

因此，雌莫司汀磷酸盐是一种抗有丝分裂剂，目前用于治疗严重前列腺癌。作为单一的试剂，它对激素不应的前列腺癌的活性比得上由国家前列腺癌项目在一系列多机构、随机化试验中所研究的其他几种细胞毒试剂(Murphy，1983)。该药物通常是以10-15mg/kg/天的剂量口服给药的，也有若干国家批准了静脉内给药。不过，雌莫司汀磷酸盐在静脉内给药时，是按照平行于口服给药剂量的预定方案进行的，也就是说建议剂量为每天静脉内给以300-600mg，通常在连续几天内反复给药。然后再口服给药。

在公开的资料中，可以找到先用静脉内制剂治疗、然后再进行口服治疗的大约500例患者的详细情况。在这些研究中典型的情况是，先每天使用300-600mg，静脉内给药7-21天，然后每天口服给药。给药时通过缓慢的静脉内注射或大丸剂的方式，剂量为300mg/天，外周静脉内注射部位的血栓静脉炎和局部刺激作用被认为是要求在多数患者中确立中枢静脉给药或治疗停止的给药方法的主要局限。在450mg/天的剂量水平下，Nagel和Klln(1977)说该剂量水平导致如此“严重的胃肠道问题，因此采用300mg/天作为每天静脉内给药的最大剂量”。在由Andersson等编辑的一部著作中，在245例接受300-600mg/天给药21天、然后是相同剂量每周一次或两次给药2个月的患者中，20％患者表现血栓静脉炎，17％表现胃肠道问题，9％表现肝功能障碍。由该反复性给药方案导致的毒性作用通常要求停止给药(Lundgren，1995)。Maier(1990)报道，以900mg/天静脉内给药7-10天、然后进行口服治疗的患者中，有11至18例(61％)虽没有静脉炎，但出现严重的肝问题，并且有一例由于毒性肝功能衰竭死亡。

因此，现有技术的典型情况是利用雌莫司汀磷酸盐的静脉内制剂作为单一试剂，继之以长期口服雌莫司汀的疗法。而且，由于毒性，一般认为大剂量雌莫司汀磷酸盐的静脉内给药是应当禁止的。对现有技术来说，雌莫司汀磷酸盐以可行的静脉内方式单次量、大剂量给药，既不是已知的，也不是显而易见的。尽管口服给药剂量曾高达1200mg/m²(Keren-Rosenberg，1997)，不过药物代谢和生物利用度上的差异不允许对大剂量的静脉内制剂进行推断，因为口服给药后的氧化雌莫司汀(estromustine)的相对生物利用度仅为44％(Gunnarsson，1984)，还因为与静脉内制剂相反，口服制剂中的磷酸盐部分发生脱磷酸作用。而且，现有技术并不知道静脉内雌莫司汀磷酸盐能够用在联合的化疗方案中，包括大剂量静脉内雌莫司汀磷酸盐的使用。而且，现有技术也不知道，静脉内雌莫司汀磷酸盐除了前列腺癌适应症以外，还对许多癌症具有临床效用。

在前人的工作中，本发明的共同发明人Beryl Hartley-Asp博士第一个认识到雌莫司汀磷酸盐与其他细胞毒试剂的协同作用(Mareel，1988)。若干实验证明，长时间接受雌莫司汀是实现提高功效所必需的。因此，每日给药被视为是必需的，使得按以前静脉(IV)制剂资料使用口服制剂，暗示用IV给药在临床上不会达到恒定的较高水平。