[发明专利]脂质混合物以及含该脂质混合物的磷脂悬浮物的制备

说明书

发明领域

本发明一般涉及脂质混合物以及含该脂质混合物的均匀可过滤磷脂悬浮物的制备方法，这种悬浮物可用作超声造影剂。

发明背景

磷脂造影剂的生产可以分为以下步骤：(1)制备脂质混合物；(2)混匀所述本体溶液(bulk solution)，包括脂质混合物在基本水介质中水合和分散产生脂质悬浮物；(3)经除菌过滤器过滤所述本体溶液从而使得所述悬浮物不含微生物污染物；(4)在受控无菌区将所述无菌悬浮物分配装入各个管制瓶中；(5)把所分装的管制瓶载入冷冻干燥器室以用全氟丙烷气(PFP)替代管制瓶上部气体；(6)将气体交换后密封的管制瓶转移至高压灭菌器以进行最后的灭菌。在该方法中有三个主要障碍：(1)所述脂质混合物的均匀性；(2)所述脂质混合物的水合作用；(3)所述悬殊浮物的均匀性和颗粒大小；以及(4)所述悬浮物经除菌过滤器无菌过滤。

通常将需要的脂质溶解或悬浮于合适的水溶剂或非水溶剂体系中，然后经冷冻或蒸馏减少体积，从而生产磷脂混合物。理想的是，该方法生产高度的含量均匀性和高纯度的混合固体物。然而，尽管在小的实验室规模可较好实施，但是该简单方法一旦扩大到生产规模的量时常常是有问题的。难点包括：(1)在溶剂去除步骤中保持含量的均匀性(由于不同溶解度引起的)；(2)保持纯度(当使用水时由于水解副反应引起的常见问题)；(3)提高纯度；(4)最小化溶剂体积；和(5)回收最后的固体(例如从大反应器刮出固体不是可行的)。

生产脂质混合物后，最后的混合通常包括把所述混合物加入水介质中。因为磷脂是疏水性的并难溶于水，所以磷脂或脂质混合物直接加入水溶液中引起所述脂质粉聚合形成非常难以分散的团块。因此，所述水合作用过程不能控制在合理的过程时间范围内。磷脂或脂质混合物在水介质中的直接水合作用产生颗粒范围0.6μm-100μm的混浊悬浮液。由于较大的颗粒大小分布，所以当所述悬浮液温度低于脂质的凝胶到液晶(gel-to-liquid crystal)的相变温度时，所述悬浮液不能在室温下过滤。所述脂质将累积在过滤器中，导致流速受限，在大多数情况下，不久所述过滤器就完全阻塞。通过常规的分批法，即使用常规使用的船舶式螺旋桨(marine propeller)在温度升高(例如40℃-80℃)下延长混合时间(例如6小时)后，也不能获得所述悬浮物颗粒大小的进一步减小。

尽管在温度升高即高于脂质的相变温度的情况下过滤是可能的，但是当使用正常过滤压时，仍然要除去大量的较大的脂质颗粒。所述无菌过滤物的浓缩在批与批文间同样有不同的脂质含量，脂质含量取决于所述脂质开始时如何进行水合的，而其水合作用又由所述原料的物理特征例如形态学所决定。

直接水合所述脂质或脂质混合物以产生均匀悬浮物和经除菌过滤器过滤所述悬浮物的方法可能是困难的，并且放大到任何合理的工业规模例如＞20L的成本高昂。

因此，目前要求保护的生产脂质混合物以及随后的磷脂悬浮物的方法，目的是通过提供切实可行的方法解决上述问题，该方法容易放大并可用于各种生产设备而不需要大改变或定制现有设备。

发明概述

因此，本发明的目的之一是提供一种制备脂质混合物的新方法。

本发明的另一目的是提供一种制备得自所述脂质混合物的磷脂悬浮物的新方法。

本发明人的发现已经实现了这些目的以及其它目的，这些目的在以下详细说明书中将变得显而易见，所述发现是在加入水溶液前将脂质混合物溶解于合适非水溶剂中使得可以生产磷脂悬浮物。

发明详述

[1]因此，在第一个实施方案中，本发明提供一种制备磷脂悬浮物的新方法，包括：

(1)使脂质混合物与非水溶剂接触，由此使得所述脂质混合物基本上溶解于所述非水溶剂中；以及，

(2)使步骤(1)的溶液与水溶液接触形成脂质悬浮物。

[2]在一个优选的实施方案中，所述非水溶剂选自丙二醇、乙二醇和聚乙二醇300。

[3]在一个更优选的实施方案中，所述非水溶剂是丙二醇。

[4]在另一优选的实施方案中，所述脂质混合物包括：

(a)1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱；

(b)1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酸一钠盐；和，

(c)N-(甲氧基聚乙二醇5000氨基甲酰基)-1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰乙醇胺一钠盐。

[5]在另一优选的实施方案中，在步骤(1)中，所述非水溶剂在与所述脂质混合物接触前加热至温度约30-70℃。