[发明专利]运动障碍的治疗

说明书

本发明涉及治疗左旋多巴-诱发的运动障碍和迟发性运动障碍的药用组合物

帕金森病是一种与年龄相关的、渐进性的神经变性疾病。在50-59岁的人群中发病率大约为0．5％，在60-69岁的人群中发病率大约为1％，在80和更老的人群中发病率增加到3％以上。在欧洲发病率也相似。

帕金森病的特征是黑质部致密层中的多巴胺能神经元相对选择性变性而造成了纹状体多巴胺的损失。它的病理是黑质和细胞内涵物(雷维小体)的脱色素作用。这种疾病的主要特征包括静止性震颤、僵硬、运动过缓和姿势不稳。目前对帕金森病运动症状的疗法主要是以多巴胺替代疗法为主。这种疗法包括服用左旋多巴，通常结合脱羧酶抑制剂。外源性左旋多巴在纹状体中被转化成多巴胺并在基底神经节中补充还原的多巴胺能浓缩物。多巴胺拮抗剂也是有用的。在治疗的第一年中，患者对该疗法的反应顺利和稳定。但是，用多巴胺能制剂的长期疗法2-5年后，75％的患者发展为无能的运动症状。最普通的副作用之一就是左旋多巴-诱发的运动障碍(舞蹈病样的无意运动)。在大多数(80-100％)的患者疾病发展时就会出现。运动障碍最初可能是轻微的，但它们会变得越来越加重、复杂、全身化、剧烈，并且会严重干扰运动功能、语言、协调性和姿势的稳定。患者和家庭常常感到惭愧的是无感觉的和奇特的运动，这些运动能够影响到面部肌肉、眼睑、口、颈、嘴唇和舌头、上下肢，甚至躯干和呼吸肌。这是患者不被社会接受的主要原因之一。

在初期，当运动障碍首次出现时，它主要是峰值-剂量型，即当左旋多巴血浆水平较高时，它们是最主要的。在长期的左旋多巴治疗后，患者发展为反应起伏，运动障碍也会出现在单用左旋多巴给药的有益作用的初期以及末期。当疾病更严重时，运动障碍以“全部或没有”的形式占主导地位，即它们在整个“治疗”期存在，这种治疗期是由连续口服单一剂量的左旋多巴所诱发的。这种左旋多巴-诱发的运动障碍也是药物治疗帕金森病的一个主要限制因素。

当患者疾病加重时，患者需要增加左旋多巴的每日剂量并加服其他多巴胺能剂，如多巴胺拮抗剂和MAO-B抑制剂。这些一直与要求减少药物后运动障碍的频率、分布和严重程度的快速增长和非耐受性的增长有关。运动障碍可能主要由额外的外源性多巴胺对去神经-敏感过度的突触后多巴胺能受体的作用引起的。正常的，从左旋多巴形成的多巴胺被储存在多巴胺能神经末端的小泡中以便调节向突触的释放。当疾病发展时，有更多的黑质多巴胺能神经元变性并且在基底神经节中的神经末端有更严重的损失(尾状核和豆状核)。

有人认为外源性左旋多巴脱羧会转移到无多巴胺能纹状体的间隙中。由于无法存储所产生的多巴胺分子，它们会迅速反应并且高度激活造成无意运动的突触后多巴胺能受体(主要是D2亚型)。目前对运动障碍还没有一种令人满意的疗法。终止或减少左旋多巴和其他多巴胺能药物或者加用阻断多巴胺能受体的精神抑制药物能够消除异常运动，但是付出的代价是帕金森病症状的严重恶化。现已证实控制释放的左旋多巴制剂是没有帮助的。疾病的这种绝望状态暗示了很难从左旋多巴产生运动障碍的不利作用中分出有利于抗-帕金森病的作用。

行为和精神疾病常用服用各种抗精神病药物来治疗，这些抗精神病药物又称作“神经抑制药物”，多数是通过阻断多巴胺D₂受体起作用。持续服用抗精神病药物常常造成无意运动的发作，称作“迟发性运动障碍”。

利鲁唑(2-氨基-6-三氟甲氧基苯并噻唑)现已作为一种潜在的用于减缓神经变性疾病如肌萎缩外侧硬化的进展的药物(Ben Simon等，新英语医学杂志，330：585-91(1994))。另外，在各种试验条件下，该分子已经显示出具有抗惊厥、抗局部缺血和神经保护特性。但是该分子的作用机理和部位仍不清楚。

最近有报道(Palti等，实验神经学1．146 13J-141(1997))利鲁唑能够减少狒狒的各种异常运动，这些异常运动是由3-硝基丙酸诱发的，可作为渐进性纹状体变性的模型，这是亨亭顿疾病的模型。

一方面，本发明提供了缓解左旋多巴-诱发运动障碍和迟发性运动障碍的药用组合物，它含有药学上有效量的作为活性成分。

另一方面，本发明提供了利鲁唑在制备缓解左旋多巴-诱发运动障碍和迟发性运动障碍的药用组合物的用途。

术语“缓解”指得是以无意的异常运动为特征的这两种运动障碍的减少，这些运动障碍能够用例如无意的异常运动标准(AIMS)来测定，这些无意的异常标准将在下文详细说明。