[发明专利]包含吸收促进剂的可口服给药的即释和缓释盖仑制剂以及吸收促进剂的用途

说明书

本发明涉及含有与一或多种赋形剂结合的且在一或多种在生理介质中为亲水性或可电离的活性成分的口服给药盖仑制剂。优选，这些盖仑制剂为固体剂型，例如片剂或明胶胶囊。本发明盖仑组合物的特殊优点在于：由于它们特殊的赋形剂组成，改善了在生理介质中为亲水性或可电离活性成分通过透膜或副细胞(paracellular)途径的吸收。

口服给药的活性成分的吸收主要通过透膜或副细胞途径，发生在胃肠道粘膜水平上。当活性成分为在生理介质中为亲水性或可电离时，吸收主要通过副细胞途径发生。由于这一点，这种类型的活性成分的生物利用度是很低的，其吸收动力学是很慢的。许多作者已经很精确地研究了以钙盐形式存在的活性成分的吸收动力学，并已观察到这些物质通过副细胞途径的转运是很有限的：这表明钙盐具有再次关闭存在于细胞之间的通道的作用，这些通道提供了副细胞途径的转运。可以参见以下文献：P.Artursson和C.Magnusson，J.Pharm.Sci.，79，595，1990和S.G.Milton和V.P.Knutson，J.Cell.Physiol.，144，498，1990。

含有液体或两性化合物的各种赋形剂系统用于促进活性成分吸收的用途在本领域内已被广泛说明。在这方面可以提及的有下列文献说明：WO 93/00891，EP 670 166，WO/95/08 983，WO 94/23 733以及WO96/21 439。然而，所有的先有技术的配方均意在改善亲脂活性成分的生物利用度。因此以片剂、颗粒或微粒形式提供的配方并不总能控制释放的动力学。

这将导致血浆浓度的明显升高，在具有短半衰期化合物的情况下，上述现象将接着出现水平的迅速下降，达到低至治疗域值的水平。因此需要进行多次给药以便保持药物的治疗效果。

然而，活性成分在胃肠道水平的吸收控制将保证所用药物的效果。进一步地，释放的调节(维持最适宜的吸收)可以保证较好的治疗覆盖性并改善耐受性和依从性。因此，其使得有可能减少药物的给药次数，并保证治疗的依从性。在需要长期治疗或者慢性失调或病理情况下这是必需的。

本发明盖仑制剂改善了在生理介质中为亲水性和/或可电离活性成分的吸收、释放动力学的控制以及吸收产量的保持，在如片剂、明胶胶囊或微粒等固体药物剂型的情况下也是如此。

尽管本发明盖仑制剂特别适合于在生理介质中为亲水性和/或可电离的活性物质的给药，但它们也适合于亲脂物质的给药。

还可以注意到，本发明的药物剂型在加强活性成分缓释期释放速率控制的同时，还可以保证极好的结果重现性。在考虑到接受对象对活性成分的耐受性以及活性成分的药物动力学和代谢曲线的情况下，使用本发明药物制剂可以使活性成分的生物利用度达到最优化。

从活性成分的配方角度而言，本发明片剂还具有更多的优点，由于合理地选择了赋形剂使得片剂中含有高浓度的活性成分。

本发明更加精确地提供了可以口服给药的盖仑制剂，其中含有在生理介质中为亲水性和/或可电离的活性成分、具有HLB(亲水性/亲脂性的平衡值)大于8的吸收促进剂以及一或多种制药学上可接受的赋形剂。

应该明白，包含甲巯丙脯酸作为活性成分的盖仑制剂不包括在本发明的范围之内。

根据本发明，吸收促进剂由一或多种选自下列的脂类物质组成：

-聚山梨酸酯；聚氧乙烯与烷基形成的醚类；聚氧乙烯与脂肪酸形成的酯类；脂肪酸；脂肪醇；胆酸及其与制药学上可接受的阳离子形成的盐类；C₁-C₆脂肪醇与脂肪酸形成的酯类；多元醇与脂肪酸形成的酯类，所述的多元醇含有2-6个羟基功能基团；聚乙二醇化的甘油酯。

这些脂类物质可以是天然或合成来源的，也可以通过半合成得到。它们之中的许多有市售，或可以方便地从市售产品制备得到。

尽管发明者在作用机制方面不想被限制，但考虑到这些物质作用于生物流质的表面张力，它们在胃肠道粘膜水平的细胞水平上通过膜接触起作用。    

聚山梨酸酯为聚乙氧化的脱水山梨醇的脂肪酸酯。聚乙氧化的脱水山梨醇提供了聚乙氧化的山梨醇和聚乙氧化的山梨醇酐。聚山梨酸酯”这种表达是指脂肪酸的单-和多酯。优选根据本发明所用的聚山梨酸酯为饱和或不饱和脂肪酸的单-、双-或三酯，其中脂肪酸优选含有C₈-C₂₂，更好的是C₁₁-C₁₈。可以提到的特别好的有单月桂酸酯，单棕榈酸酯，单-和三硬脂酸，单油酸酯以及单异硬脂酸。