[发明专利]酶催化的治疗剂

权利要求书

1．用于鉴定潜在治疗剂的方法，包括：

(a)在有利于所述药剂掺入到靶细胞的细胞内区的条件下，将靶细胞与是靶酶之选择性底物的候选治疗的磷酰基或氨基磷酸酯前药接触；

(b)检测靶细胞的细胞增殖抑制作用或杀死细胞的情况。

2．权利要求1的方法，其中所述前药是2’-脱氧尿苷的氨基磷酸酯衍生物。

3．用于鉴定潜在治疗剂的方法，包括：

(a)在有利于所述药剂掺入到靶细胞的细胞内区的条件下，将靶细胞与带有可检测地标记的毒性离去基团并且是靶酶之选择性底物的候选治疗的磷酰基或氨基磷酸酯前药接触；

(b)检测培养基中释放的标记量并与释放的标记量进行比较。

4．权利要求3的方法，其中所述前药是2’-脱氧尿苷的氨基磷酸酯衍生物。

5．权利要求1-5的任一方法，其中所述靶细胞的特征是对化疗药物有抗性。

6．权利要求1-5的任一方法，其中所述通过化疗的体内选择而使所述靶酶被扩增。

7．权利要求1-5的任一方法，其中所述靶酶是在靶细胞内过表达的内源细胞内酶。

8．权利要求1-5的任一方法，其中所述靶酶是胸苷酸合成酶。

9．抑制过度增殖的细胞的增殖的方法，该方法包括将细胞与磷酰基或氨基磷酸酯前药接触，所述前药通过内源细胞内酶在细胞内被选择性地转变成毒素。

10．治疗以过度增殖的细胞为特征的疾病的方法，该方法包括对受治者给药磷酰基或氨基磷酸酯前药，所述前药在过度增殖的细胞内被细胞内的内源性过表达或过度积累的细胞内酶转变成毒素。

11．权利要求9或10的任一方法，其中所述候选治疗剂是下式的L-或D-化合物：

其中R₁是或含有具有与通过胸苷酸合成酶从嘧啶环上分离相适应的分子大小和亲电性的化学实体，并且当其由胸苷酸合成酶从嘧啶环上释放后，可以抑制细胞的增殖或杀死细胞；或是下式的化合物：

其中n是0-10的整数；其中A是磷酰基或磷酰胺衍生物，或是下式的化合物：

其中Q是磷酰基或氨基磷酸酯衍生物，其含有选自糖基团、硫代糖基团、碳环基团及其衍生物的化学实体。

12．权利要求11的方法，其中的Q具有如下结构式：

其中R₇选自磷酰基、氨基磷酸酯及其衍生物，且其中的R₂和R₃相同或不同并且彼此独立地是-H或-OH。

13．权利要求11的方法，其中R₁是卤素。

14．权利要求11的方法，其中R₁是烷基，即(-CH=CH)_n-R₄，其中n是0-10的整数，R₄是选自H、卤素、烷基、链烯基、炔基、羟基、-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-NH₂、-NH-烷基、-N(烷基)₂、-NHCHO、氰化物、氰酸酯和硫氰酸酯、卤代乙烯基化合物、卤代汞化合物、-NHOH、-NHO-烷基和NHNH₂。