[发明专利]用作半胱氨酸活性依赖性酶抑制剂的噻二唑化合物

说明书

发明领域

本发明涉及通过抑制半胱氨酸蛋白酶和半胱氨酸活性依赖性酶用于治疗痤疮、感冒、炎性关节病的新化合物及其可药用的酸加成盐和碱加成盐。本发明尤其涉及具有药物实用性的新化合物，涉及它们的制备方法，涉及通过抑制半胱氨酸蛋白酶和半胱氨酸活性依赖性酶治疗各种疾病的组合物和应用。

发明背景和现有技术

转谷氨酰胺酶、鼻病毒3C蛋白酶、(需)钙蛋白酶、β-白介素转化酶和组织蛋白酶B都是半胱氨酸活性依赖性酶的实例，它们涉及各种病症和／或疾病，例如痤疮、感冒和关节炎的发展。这些酶的化学结构中包括半胱氨酸残基。据信酶中半胱氨酸残基的巯基起亲核试剂的作用，造成底物的水解，从而导致病症和／或疾病的发展。因此，为阻止疾病的发展，曾尝试开发捕获巯基的物质以抑制这类酶的催化活性。Hagiwara报道了1，2，4-噻二唑啉作为醇脱氢酶抑制剂(一种半胱氨酸活性依赖性酶)的用途。

美国专利5618792公开了某些3-取代的噁二唑和3-取代的噻二唑类肽，它们是丝氨酸蛋白酶抑制剂。美国专利4207090公开了作为杀虫剂的3-三卤代甲基-[1，2，4]-噻二唑的氨基酯衍生物。美国专利5677302公开了1，2，4-噻二唑[4，5-a]苯并咪唑和咪唑并[1，2-d]-1，2，4-噻二唑作为H⁺／K⁺-ATP酶(也称为质子泵，另一种半胱氨酸活性依赖性酶)抑制剂的用途。具有磺酰亚氨基的缩合噻二唑衍生物公开于美国专利5550138中，它们是组织蛋白酶B抑制剂。半胱氨酸蛋白酶的各种肽基抑制剂综述于蛋白质分布(ProteinProfi1e)，1995，第2卷，问题14，第1587-1591。不走运的是，绝大多数努力都大大受挫于潜在抑制剂与其他亲核试剂，例如富含于生理系统中的醇类和胺类的反应性。

开发出对半胱氨酸活性依赖性酶的半胱氨酸残基上的巯基具有选择性反应性的化合物代表着该本领域的巨大进步。

发明概述

本发明的一个目的是提供新的药物化合物和含有这类化合物的组合物，它们具有半胱氨酸活性依赖性酶抑制剂的活性，并因此用于治疗由这类酶，尤其是人转谷氨酰胺酶、鼻病毒3C蛋白酶和组织蛋白酶B活性引起的病症和／或疾病。

本发明的另一个目的是提供这类化合物的合成方法。

因此，本发明提供以下通式(I)化合物或其可药用盐，条件是Y不是三氟甲基或三氯甲基：其中：Z选自基团：(a)-A-W；

其中A是氨基酸残基，或者是含2-3个氨基酸残基的肽或其等排

形式并且W表示式-N(R¹)₂或-OR¹的基团，其中R¹独立地是氢、低

级烷基、低级链烯基、低级炔基，其中不饱和键与N或O原子相

距至少一个碳原子；(b)-X-A-W；其中X是选自式和基团的间隔基并且A，W的定义同上；(c)

其中R表示氢、低级链烷酰基、低级环烷基羰基、低级烷氧羰基、

低级芳基烷氧基羰基或N-保护基并且R¹和A的定义同上；

条件是：

在基团(a)和(b)中，A的N-末端分别是直接或是通过如上定义的

间隔基X与1，2，4-噻二唑环的C5相连；并且在基团(c)中，A的

羧基末端与5-氨基-1，2，4-噻二唑的氮原子直接相连；并且Y选自：(1) 低级烷氧基、低级环烷氧基、低级芳烷氧基、杂环氧基和低级杂

环烷氧基，其中的烷基或芳基环可任选地被1-2个取代基取代，

所述取代基选自氨基、烷氧基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、二

烷基氨基；(2) 低级烷基、低级环烷基、低级杂环烷基、杂环基、芳基、低级芳

烷基、低级芳基链烯基、低级杂环基链烯基，其中的烷基或芳基

环可任选地被1-2个取代基取代，所述取代基选自氨基、烷氧基、

羟基、卤素、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；(3) 低级烷氧羰基、羧基；(4) 下式的酮基：其中R²表示低级烷基、低级环烷基、低级杂环烷基、杂环基、芳基、低级芳烷基，其中其中的烷基或芳环可任选地被1-2个取代基取代，所述取代基选自氨基、烷氧基、羟基、卤素、氨基、烷基

氨基、二烷基氨基；(5) 下式的氨基甲酰基：