[发明专利]IL－12对不依赖T抗原免疫反应的增强

说明书

相关申请

本申请是1998年3月5日提交的编号为09/035，594的美国申请的部分继续申请，原申请的全文通过在此引述而收入本篇。

本发明的背景

在不需要T细胞的情况下，非蛋白质抗原如多糖和脂质诱导抗体反应，因而称为不依赖-T细胞的抗原(TI)。然而，由于缺少T细胞的协助，大部分TI抗原是相对较差的免疫原。通常，对TI抗原的反应包含低亲和性的IgM抗体，并且没有显示出显著的重链类别转换，亲和力成熟，或记忆。TI抗原的实际意义是许多细菌荚膜和细胞壁的多糖属于这种类型，因此不利于引导体液免疫。

年幼儿童和老年人特别容易受到荚膜细菌如肺炎球菌(Steptococcus pneumoniae)和脑膜炎球菌(Neisseriameningiditis)致命的感染。据疾病控制中心估计，在美国每年肺炎链球菌产生3000例脑膜炎，50，000例菌血症，500，000例肺炎，和七百万例耳炎(中耳炎)。据世界卫生组织估计，每年在世界范围内这种有机体产生一亿例病例，每年有一千万例死亡。同样地，脑膜炎球菌是儿童和年轻成人患脑膜炎的主要原因，在美国每年有2，600例，世界范围每年有310，000例，有35，000例死亡。

诱导对病原体如肺炎链球菌和脑膜炎球菌免疫的多糖疫苗可以获得，但它们通常对小于两岁的儿童无效，对年老的个体的功效有限。此外，在所有疫苗的受体中，甚至以缀合形式，只能诱导有限的同型转换。很明显地，需要一种接种抗含TI抗原的病原体疫苗的改进方法。

本发明的简述

申请人已发现在不依赖-T细胞的(TI)免疫反应期间，包括对目前使用在人体中的疫苗制备的反应，白细胞介素-12(IL-12)是引导免疫反应[如抗体(IgG)反应]非常强的佐剂。这样，本发明涉及一种在宿主内增强对TI抗原(一种或多种)的免疫反应的方法。在一个具体实施中，本发明涉及一种在宿主内诱导对TI抗原的免疫反应的方法，其中包括给宿主服用有效量的IL-12和TI抗原。在另一个具体实施中。本发明是一种在宿主内增强对TI抗原的免疫反应的方法，其中包括给宿主服用有效量的IL-12和TI抗原。本发明的方法可用来在哺乳动物宿主内，如灵长类(如人类)，鼠科，猫科，犬科，牛或猪宿主，诱导和/或增强对TI抗原的免疫反应。本发明还涉及含IL-12和TI抗原的组合物。

本发明的方法可用来，如在宿主内诱导和/或增强体液免疫反应(如IgG2a和/或IgG3体液免疫反应)。TI抗原可以包括如，碳水化合物(如多糖)，脂质(如脂质体，磷酸胆碱)，糖蛋白，半抗原-载体缀合物，或噬菌体(如T4)。在TI抗原和/或IL-12在体内表达的条件下，IL-12和/或TI抗原可以蛋白质或以多核苷酸服用。

在一个具体实施中，本发明涉及一种在宿主内诱导和/或增强对肺炎链球菌的免疫反应的方法，其中包括给宿主服用有效量的IL-12和肺炎链球菌的TI抗原。在另一个具体实施中，本发明涉及一种在宿主内诱导和/或增强对脑膜炎球菌的免疫反应的方法，其中包括给宿主服用有效量的的脑膜炎球菌的IL-12和TI抗原。

本发明还包括含IL-12和TI抗原的组合物。在本发明的方法和组合物中可使用一种或多种TI抗原。

如本文中所描述的那样使用IL-12提供了可用来诱导和/或增强对TI抗原免疫反应的有效的方法和组合物。

本发明示图的简述

图1A-1B是交互血清稀释度和光密度(O.D.)关系图，表示与注射了DNP-OVA和磷酸缓冲盐水(PBS)(封闭线)的对照鼠相比，在注射了IL-12和50μg的二硝基苯基-卵清蛋白(DNP-OVA)(断开线)的BALB/c鼠中，依赖T细胞(TD)抗原模型，二硝基苯基(DNP)-特异IgG2a(图1A)和IgG3(图1B)的增加量；每条线表示从个体鼠获取的血清的结合。

图1C-1D是交互血清稀释度和光密度(O.D.)关系图，表示与注射了DNP-菲可和磷酸缓冲盐水(PBS)(封闭线)的对照鼠相比，在注射了IL-12和50μg的二硝基苯基-菲可(断开线)的BALB/c鼠中二硝基苯基(DNP)-特异IgG2a(图1C)和IgG3(图1D)的增加量；每条线表示从个体鼠获取的血清的结合。

图2A-2F是交互血清稀释度和光密度(O.D.)关系图，表示用20μg Menomune A/C/Y/W-135和IL-12(断开线)或者和PBS载体(封闭线)治疗BALB/c鼠对IgM，IgG2b，IgG1，IgG2a，和IgG3抗体总含量的影响；每条线表示从个体鼠获取的血清的结合。