[发明专利]辛伐他汀和/或其衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及辛伐他汀和／或其衍生物的制备方法和该化合物中间体的制备方法及其各种中间体。

某些六氢化萘衍生物作为酶HMG-CoA还原酶--在人体内形成胆固醇的生物合成路径中的速度控制酶--的有效的抑制剂是已知的。这类化合物公知的例子是美伐他汀(USP3983140)、洛伐他汀(USP4231938)、普伐他汀(USP4346227)或辛伐他汀(ISP4444784)。所有这些化合物都是重要的药物，并且广泛用于治疗血胆甾醇过多(hyperchotesterolaemic)。

美伐他汀、洛伐他汀和普伐他汀是天然的发酵产物，在它们的六氢化萘环状系统的8-位上具有2-甲基丁酸酯支链；已经证实在同一位置上有2，2二甲基丁酸酯支链的产物(例如辛伐他汀式(A))甚至更有效。但辛伐他汀是非天然存在的。

将另外的α--甲基加到洛伐他汀(式(B))或其类似物的8-酰基支链上的一种路线公开于美国专利US4，444，784中。这个方法涉及通过几个化学步骤间接甲基化上述支链：整个2-甲基丁酸酯支链的去酯化，用叔丁基二甲基甲硅烷基保护基保护在吡喃酮环上的4-羟基，用2，2二甲基丁酸再酯化被保护的内酯以及吡喃酮环的羟基的去保护。这种方法涉及具有低总收率的多个化学反应。

美国专利US4，582，915描述了基于洛伐他汀和其类似物的8-酰基支链直接甲基化的另一条路线。在一种强碱(金属烷基氨化物)存在下使用一种甲基卤化物，在转变为其碱金属盐之后，获得了洛伐他汀的2-甲基丁酸酯支链的直接甲基化。这种方法表现出的缺点包括低转化率、由于相当高浓度的未转化原料和较高浓度副产物对产品产生污染。

在美国专利US4，820，850公开的方法中已经说明了最终产物的低产率和质量差的问题。该方法包括：

a)用丁基胺处理洛伐他汀以达到内酯的开环，然后用叔丁基二甲基甲硅烷基氯保护其中的羟基；

b)用碱金属氨化物处理得到的中间体，然后与烷基卤化物接触以向丁酸酯支链的2-位加入烷基；

c)用一种酸除去甲硅烷基保护基团，优选氢氟酸；

d)用稀碱处理以水解烷基酰胺；和

e)加热在烃溶剂中生成的羧酸盐以形成内酯。

另一种直接甲基化方法描述于美国专利US5，393，893中。此文中，制备了洛伐他汀-C₃-C₇-烷基酰胺、环烷基酰胺或芳烷基酰胺，其羟基用苯基硼酸保护并将生成的中间体在碱存在下再与一种烷基卤化物反应以向丁酸酯支链引入烷基部分。随后形成辛伐他汀的步骤，与前述专利相似，包括保护基的去除，烷基酰胺的水解和再内酯化以形成辛伐他汀。

显然，涉及直接甲基化步骤的上述各种合成路线彼此间的区别在于反应中间体中的OH-保护基的性质。这些被保护的中间体的特征可以是其分子中存在C-O-Si-或C-O-B-键。

然而，在这些已知的路线中，中间体对于环境的水解作用很不稳定，并且对于在甲基化期间的强碱条件也不稳定。结果是，在合成期间形成不需要的大量的副产物。为了得到具有所要求的药物质量的产品，这些副产物不得不通过另外的纯化方法去除，这就降低了总产率并增加了成本。此外，所使用的保护剂从经济上看也是不希望的。

本发明的目的是提供另一个可供选择的、改进的、经济的辛伐他汀及其类似物的合成方法。

本发明的第一方面涉及基于醚的羟基保护基在合成辛伐他汀及其类似物中的应用。本发明的一个实施方案是这样一种方法，该方法包括：使式(Ⅱ)的化合物：其中，R¹表示氢或甲基而R²表示具有1～8个碳原子的直链或支链烷基，具有3～7个碳原子的环烷基，或烷基链中具有1～6个碳原子的芳烷基；与保护剂反应以形成式(Ⅲ)或(Ⅶ)的化合物：其中R¹和R²如上面式(Ⅱ)中定义，R³和R⁴各自独立地表示烷基、醚基、硫醚基、芳基、芳烷基、链烯基、环醚基、或环硫醚基，并且R⁵和R⁶各自独立地表示氢、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基或醚基。

可以对式(Ⅲ)和(Ⅶ)的化合物进行直接烷基化以分别产生式(Ⅳ)和(Ⅷ)的化合物。

R⁷是甲基或乙基，而R³-R⁶如上述定义。式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅷ)的化合物是本发明的第二个实施方案。