[发明专利]磁响应组合物

说明书

技术领域

本发明涉及用于将生物相容性颗粒递送到体内选择位点的组合物和方法，更具体来说，本发明涉及能携带生物活性化合物的颗粒，它能保证颗粒的靶向磁性运输并保持在预定位点以定位诊断或治疗疾病。

背景技术

迄今为止，已经有人提出和/或使用用于治疗各种疾病的金属载体组合物(参见例如US 4849209和US 4106488)，并且包括通过对外加磁场起响应而在体内被定向或受控的组合物(参见例如US 4501726、US 4652257和US 4690130)。这类组合物不能总是被证实是实用和/或完全有效的。例如，这类组合物可能缺乏将所需生物活性剂运送到治疗位点的足够能力，磁敏性不足，和/或难以生产、贮存和/或使用。

一种通过血管内注射给药的已知组合物包含微球，其中所述微球是由铁磁成分组成的，并且覆盖有生物相容性聚合物(白蛋白、明胶、和多糖)，所述聚合物还含有药物(Driscol C.F.等人的Prog.Am.Assoc.Cancer Res.，1980，p.261)。

可以生产出含有磁性材料(磁铁矿Fe₃O₄)和抗肿瘤性抗生素阿霉素、粒径高达3.0μm的白蛋白微球(Widder K.等人的J.Pharm.Sci.，68：79-82 1979)。这种微球是使白蛋白在乳液(油包水乳液)中经热和/或化学变性而制得的，其中具有在药用溶液中含磁铁矿悬浮体的输入相。类似技术已被用来制备覆盖有包含抗生素丝裂霉素-E的乙基纤维素、磁控或定向的微胶囊(Fujimoto S.等人的《癌症》(Cancer)，56：2404-2410，1985)。

另一方法是制备可溶解动脉粥样硬化形成物、携带粒径为200nm-800nm的磁性控脂质体的制剂。该方法的基础是，在水存在下磷脂能产生封闭膜结构(Gregoriadis G.，Ryman B.E.，《生物化学杂志》(Biochem.J.，124：58，1971))。

上述组合物需要通量密度非常高的磁场以控制它们，并且多少难以在不改变其指定特性的条件下以工业化规模稳定地生产、灭菌和贮存。

为了克服这些缺点，有人提出了一种制备磁控分散剂的方法(参见Kholodov L.E.，Volkonsky V.A.，Kolesnik N.F.等人的第0451299 A1号欧洲专利公开物)，其中是使用铁碳颗粒作为铁磁材料。所述铁碳颗粒是通过将由粒径为100μm-500μm的颗粒组成的铁粉在含氧空气中于800℃-1200℃加热而制得的。然后将混合物在400℃-700℃用一氧化碳处理，直至在表面上开始出现约10％-90％(重量)的碳颗粒为止。之后将生物活性物质吸附到颗粒上。

制备铁碳颗粒的该方法相当复杂，并且需要大量能量。因为在含氧空气中于高温下合成铁碳颗粒使得铁磁组分被氧化，所以与金属铁相比，所得分散剂的磁敏性平均下降了约1半。吸附在所得颗粒上的生物活性物质的量的上限一般为铁磁颗粒重量的2.0％-2.5％。

通过上述方法制得的磁控颗粒具有球形铁磁组分，该球形铁磁组分具有从其延伸的线状碳链，并且其大小通常约为2.0μm。据信该结构预先决定了该复合材料具有相当低的吸附能力，并且在贮存和转运期间还导致来自铁磁组分的易碎线状碳链的破碎。

因此，仍然需要能磁性输运、相对易于生产、贮存和使用的生物相容的有效组合物。

发明简述

本发明提供了可携带生物活性物质、或者可单独使用的磁响应组合物。迄今为止，已经提出了多种可携带的溶解物质。例如但不限于烷化剂、抗代谢物、抗真菌剂、抗炎剂、抗肿瘤剂、和化疗剂、以及它们的适当组合可被吸附到颗粒上。通过使用本发明磁控载体颗粒，还可体内携带和给药其它治疗剂和药物，例如系统毒性抑制剂、抗生素和氢化可的松等。本发明还提供了所述颗粒的制备方法和应用。

本发明的目的是改善用于靶向运送生物相容性颗粒的磁控组合物的一些参数，包括提高相对吸附能力，提高磁敏性，增强诊断与治疗效果和使用方便性，以及简化磁控组合物的生产技术，并保证其长时间贮存后所需特性不发生改变。