[发明专利]神经病症的新疗法

说明书

发明领域

本发明描述了若干神经系统病症的新疗法，包括：强迫性观念与行为症和恐慌症。该疗法涉及药物瑞波西汀的给药。

背景

在二十世纪六十年代早期，三环抗抑郁剂的引入带来了神经精神病学病症治疗的重大进展。随着三环类的引入，反应性和内源性抑郁症在以前被诊断为预后不良，现已变得易于控制了，患者和社会整体所需付出的代价小多了。

早期的三环化合物是所有在突触间隙中释放的儿茶酚胺的再摄取抑制剂，因此导致多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NA)和血清素(5-羟基色胺=5-HT)作用的延长和加强。缺乏选择性也导致不良的副作用，特别是对乙酰胆碱(尤其是毒蕈碱组分)和组胺介导的神经传递。

由于这些所不需要的药效活性，认知损伤、镇静、尿道与胃肠道紊乱、眼内压升高是这些化合物临床应用的限制因素，经常需要中止治疗。最值得忧虑的是这类药物的心毒性和原致惊厥活性。

最近，已经引入了血清素的选择性再摄取抑制剂(SSRI)，具有一定的优点，即更少副作用而功效没有丧失。

这里，我们介绍一个令人惊奇的发现，来自所谓的去甲肾上腺素(NA)再摄取抑制剂的新型抗抑郁剂的一种特定药物可以用于控制或治疗一些特殊的疾病，这些疾病所具有的症状通常不被认为是抑郁症的症状。

发明概述

本专利申请描述了强迫性观念与行为症(OCD)和恐慌症(PD)的治疗，包括将治疗有效的无毒剂量的瑞波西汀及其衍生物和或药学上可接受的盐对患者给药。

瑞波西汀(Reboxetine)是化学名为2-(α-((2-乙氧基苯氧基)苄基)-吗啉的药物物质及其药学上可接受的盐的属名。瑞波西汀可以是一种游离碱，或者它可以包括瑞波西汀甲磺酸酯或不明显影响该物质的药学活性的其他任何药学上可接受的盐。

优选的剂量范围是4至10mg每名患者每天，最优选的剂量是6至8mg或8至10mg每名患者每天，这因患者而异，每日两次(b．i．d．)。

发明的附加说明和优选实施方式的说明

瑞波西汀是化学名为2-(α-((2-乙氧基苯氧基)苄基)-吗啉的药物物质及其药学上可接受的盐的属名。瑞波西汀可以是一种游离碱，或者它可以包括瑞波西汀甲磺酸酯或不明显影响该物质的药学活性的其他任何药学上可接受的盐。瑞波西汀和合成方法描述在Melloni等的1980年10月21日公布的U．S．4229449，引用在此作为参考文献，制备方法描述在Melloni等的1991年11月26日公布的U．S．5068433和1995年2月21日公布的U．S．5391735，二者都引用在此作为参考。瑞波西汀也可以是已知商品，商标为EDRONAX^TM。

US4229449第18栏第33-66行所述药物组合物和给药方法具体地引用在此作为参考文献。每天两次给药是目前的制剂所优选的。

瑞波西汀起到抗抑郁剂的作用。抗抑郁剂经常分为几类或几“代”。第一代抗抑郁剂通常是三环抗抑郁剂，例如马普替林，它影响各种神经递质系统，并且与多种不良副作用有关。第二代抗抑郁剂例如米安色林、米尔塔扎平和曲唑酮，多半缺乏抗胆碱能作用，而且它们的抗肾上腺素和抗组胺作用更弱。这些与第三代抗抑郁剂(例如SSRI、伊沙匹降、维洛沙秦、瑞波西汀、安非他酮)形成反差，后者仅介导抑郁症的三种主要神经递质(5-HT、去甲肾上腺素、多巴胺)系统之一，并且它们不影响毒蕈碱、组胺和肾上腺素能脑系统。Svestka，J．“第3、第4和第5代抗抑郁剂”《捷克精神病学》1994(2)；90(1)：3-19(捷克)。

不过，瑞波西汀不象多数抗抑郁剂那样发挥作用。与三环抗抑郁剂、甚至选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)不同的是，瑞波西汀在8-OH-DPAT低温试验中是无效的，这说明瑞波西汀不是选择性血清素再摄取抑制剂，而是对去甲肾上腺素能神经具有选择性的。因此，瑞波西汀不是SSRI，而被认为是新颖的选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NARI)。Leonard-BE“抑郁症基础模型中的去甲肾上腺素”《欧洲神经精神病药理学》1997(4)；7增刊1：S11-6；讨论S71-3。与多数药物不同的是，瑞波西汀是高度选择性的去甲肾上腺素摄取抑制剂，仅具有最低限度的血清素摄取抑制活性，没有多巴胺摄取抑制活性。该化合物在不同的动物模型中仅显示微弱的或者没有抗胆碱能活性，缺乏单胺氧化酶(MAO)抑制活性。