[发明专利]胃和/或十二指肠粘附性药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及药物组合物，该药物组合物仅粘附胃粘膜和十二指肠粘膜，并且其药物是控制释放的。

背景技术

考虑药物的有效利用，药物的控释制剂、特别是缓释制剂具有重要的优点，例如减少给药频率、使血液水平维持预定时间等，这是因为它能够连续释放药物长达几个小时。因此已经对缓释制剂进行了各方面的研究。

由于缓释制剂的药物主要是在肠被吸收的，很多制剂尽管通过整个消化道，也被设计成逐渐地释放药物。相反，被设计成不是在被肠吸收以后、而是在胃或十二指肠局部发挥其功效的制剂还没有那么多。

作为打算使药物在胃中起效的制剂，据报道通过赋予制剂以浮动性，从而提高其胃内保留性(Daviss SS等《药学研究》208-213(1996))，还有通过增加制剂的比重，从而提高其与粘膜表面的接触比(Devereux JE等《药理学》42，500-501(1990))等。不过，这些制剂在保留性上还是不够的。

另外，有人已经提出了通过聚合物与水的胶凝作用粘附在消化道粘膜上的制剂，该聚合物是已经加入到制剂中的(日本专利申请未审公开平5-132416)。不过，这种制剂对有意粘附的消化道缺乏粘附选择性，因此这种制剂不可能仅粘附胃与十二指肠粘膜。

因此本发明的一个目的是提供仅粘附胃与十二指肠粘膜的制剂，其药物是控制释放的，并且选择性地对胃与十二指肠具有优异的药理学作用。

发明的公开

鉴于前述，本发明人进行了广泛研究。结果发现，通过利用一种成分控制药物的释放，该成分选自水不溶性聚合物、聚甘油脂肪酸酯、脂类和蜡类；并利用一种聚合物赋予该药物以仅针对胃与十二指肠粘膜的选择性粘附能力，该聚合物在酸性条件下粘附消化道粘膜表面，但在中性或碱性条件下不粘附，使该药物作用于胃与十二指肠粘膜长达几个小时，但又快速地从肠中排泄，这样可以提供以低药物浓度发挥高效药理作用的制剂，从而完成了本发明。

因此本发明提供了胃和／或十二指肠粘附性药物组合物，该药物组合物是通过在一种组合物上用一种聚合物包衣而得到的，该组合物含有在胃和／或十二指肠中发挥作用的药物和一种选自水不溶性聚合物、聚甘油脂肪酸酯、脂类和蜡类的成分，该聚合物在酸性条件下对消化道粘膜表面具有粘附能力，但在中性或碱性条件下从消化道粘膜上分离。

附图的简要说明

图1阐述制剂的粒径与其对细胞的粘附比之间的关系。图2阐述pH与粘附之间的关系。图3阐述药物向明胶的转移。图4阐述杀灭作用。图5阐述不同释放时间的制剂的杀灭作用。

实施发明的最佳方式

尽管对在酸性条件下对胃和／或十二指肠粘膜表面具有粘附能力而在中性或碱性条件下从消化道粘膜上分离的聚合物(所述聚合物以下将称为“依赖于pH的粘附性聚合物”)没有强加特别的限制，不过优选在至少pH4的溶液中是可溶性的并且具有一个阴离子基团的聚合物。这样的依赖于pH的粘附性聚合物的实例包括：

(1)天然聚合物：纯化的虫胶和白虫胶；和

(2)合成聚合物：

纤维素衍生物聚合物：

羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙酸纤维素苯三酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯等，

丙烯酸类聚合物：

从丙烯酸和／或甲基丙烯酸得到的聚合物、从丙烯酸和／或甲基丙烯酸和一种羧酸酯得到的聚合物等，和

聚乙烯醇型聚合物：

乙酸聚乙烯邻苯二甲酸酯等。

作为用于本发明的依赖于pH的粘附性聚合物，特别优选具有一个羧基的那些，更优选从丙烯酸和／或甲基丙烯酸得到的那些，进而更优选从丙烯酸和／或甲基丙烯酸和一种羧酸酯得到的那些。这里所用羧酸酯的实例包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，例如丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸正丙酯、丙烯酸异丙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸异丁酯、丙烯酸叔丁酯、2-羟乙基丙烯酸酯、2-羟丙基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸正丙酯、甲基丙烯酸异丙酯、2-羟乙基甲基丙烯酸酯、2-羟丙基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸异丁酯和甲基丙烯酸叔丁酯。

其中，优选甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物，特别优选甲基丙烯酸含量为20至60％者，例如Eudragit L100或S100。

这些依赖于pH的粘附性聚合物可以单独或者组合使用。