[发明专利]肝炎治疗剂无效

专利信息
申请号: 99804333.8 申请日: 1999-03-23
公开(公告)号: CN1294518A 公开(公告)日: 2001-05-09
发明(设计)人: 平林加寿子;关纯造 申请(专利权)人: 日本新药株式会社
主分类号: A61K47/24 分类号: A61K47/24;A61K47/18;A61K9/127;A61K31/70
代理公司: 上海专利商标事务所 代理人: 陈剑华
地址: 日本*** 国省代码: 暂无信息
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摘要:
搜索关键词: 肝炎 治疗
【说明书】:

技术领域

发明涉及肝炎治疗剂。

在本说明书中,“I”表示肌苷酸,“C”表示胞苷酸,“A”表示腺苷酸,“U”表示尿苷酸。

错配的poly(I)·poly(C)、错配的poly(A)·poly(U)是本领域公知的术语,表示在构成双链的核酸碱基中含有部分非互补的碱基的poly(I)·poly(C)、poly(A)·poly(U)。

背景技术

poly(I)·poly(C)是由聚肌苷酸聚胞苷酸组成的双链RNA,是一种周知的具有干扰素诱导活性和免疫增强作用的药物。

现有报道,干扰素自身对治疗丙型肝炎有效(例如,肝胆膵,9(4),p611(1984)、13(1),p123(1986)、12(5),p809(1986)、23(5),p1065(1991))。但将可诱导干扰素的上述poly(I)·poly(C)用通常的方法给予以期治疗肝炎,则从其诱导量的程度和毒性等考虑,被认为是困难的。

另一方面,已知有Lipofectin等通常称作阳离子性脂质体的药物载体和以下述结构式〔I〕的2-O-(2-二乙基氨基乙基)氨基甲酰基-1,3-O-二油酰基甘油等甘油衍生物和磷脂质为必需构成成分而形成的药物载体等(例如参见WO91/17424和WO94/19314)。

上述阳离子性脂质体被认为是由脂质双分子膜组成的、在水溶液中带正电荷的小囊泡。由于阳离子性脂质体在水溶液中带正电荷,而poly(I)·poly(C)等双链RNA在水溶液中带负电荷,因此,可用通常的方法进行分散处理,使阳离子性脂质体和poly(I)·poly(C)等容易地形成复合体。

上述药物载体与poly(I)·poly(C)等双链RNA的复合体对治疗肝炎等有效是迄今未知的。

发明的公开

本发明的目的是提供新的可有效治疗或预防肝炎的药剂。

本发明者首先发现阳离子性脂质体之类的药物载体与poly(I)·poly(C)等双链RNA的复合体在肝脏和脾脏特异性地集聚,可长时间地诱导对治疗肝炎等有效的干扰素,并由此完成了本发明。

本发明的一个内容是提供以含有阳离子性脂质体与poly(I)·poly(C)等双链RNA的复合体(以下称“本复合体”)为特征的肝炎治疗剂或预防剂(以下称“本发明制剂”)。

下面对本发明作详细说明。

可用于本发明的“阳离子性脂质体”的例子有Lipofectin、Lipofectamine、Lipofectace、DMRIE-C和WO94/19314中公开的药物载体(如以上述化学式〔I〕的2-O-(2-二乙基氨基乙基)氨基甲酰基-1,3-O-二油酰基甘油(以下称“化合物A”)和磷脂质为必需构成成分而形成的药物载体等)。

 在本发明中,较佳的阳离子性脂质体的例子有以化合物A和磷脂质为必需构成成分而形成的药物载体(以下称该药物载体为“本载体”)。

可用于本发明的双链RNA的例子有poly(I)poly(C)、错配的poly(I)poly(C)、poly(A)·poly(U)、错配的poly(A)·poly(U)。其中,以poly(I)·poly(C)为宜。

对上述双链RNA的链长无特别限定,但宜为50-2,000bp(bp:碱基对),较好地为100-500碱基对,更好地为200-400bp。若小于50bp,则有效性可能不足,而若大于2,000bp,则可能会有安全性问题。在本发明中,链长100-500bp被认为能取得有效性和安全性的平衡。对于poly(I)·poly(C),也是较好地为100-500bp,更好地为200-400bp。由于poly(I)·poly(C)等双链RNA通常是以由各种链长组成的一定的分布存在的,因此,上述各链长表示最大分布的碱基对数,在此是指“平均链长”。

对本载体中的磷脂质无特别限定,只要是药用磷脂质即可,其具体例子有磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂和卵磷脂等。此外,还可使用氢化的磷脂质。较佳的磷脂质的例子有卵黄磷脂酰胆碱、卵黄卵磷脂、大豆卵磷脂和卵黄磷脂。可将二种以上的磷脂质合用。作为与化合物A合用的磷脂质,磷脂酰胆碱或卵磷脂优于通常用于阳离子性磷脂质的磷脂酰乙醇胺。

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