[发明专利]治疗CD11/CD18粘附受体所介导疾病的拮抗剂

权利要求书

1．一种治疗或缓解哺乳动物因CD11／CD18家族细胞粘附分子所介导免疫或炎性反应或疾病的方法，包括给予治疗有效量的结构式(Ⅰ)所示化合物及其药学上认可的盐：其中，D是单环、二环或三环、饱和、不饱和或芳性的环，每环有5、6或7个环原子，环原子是碳或1-4个选自氮、氧、硫的杂原子，任一碳或硫环原子可被氧化，各环可被0-3个R^d取代；

L是一个二价连接基团，选自：

-L^3-L²-L¹-，

-L⁴-L³-L²-L¹-，

-L⁵-L⁴-L³-L²-L¹-，

其中，L¹选自-O-、S(O)_s、C(=O)、CR¹R¹、CR¹、het、NRⁿ和N，

L²选自-O-、S(O)_s、C(=O)、C(=N-O-R^o)、CR²R²′、CR²、het、NRⁿ和N，

L³选自-O-、S(O)_s、C(=O)、C(=N-O-R⁰)、CR³R³′、CR³、het、NRⁿ和N，

L⁴不存在，或选自-O-、S(O)_s、C(=O)、C(=N-O-R^o)、CR⁴R⁴′、CR⁴、NRⁿ和N，

L⁵不存在，或选自-O-、S(O)_s、C(=O)、CR⁵R⁵′、CR⁵、NRⁿ和N，条件是，L¹至L³中只有一个是杂环，而且，当L¹至L³之一为杂环时，其他L¹至L⁵可不存在，

R¹、R¹′、R²、R²′、R³、R³′、R⁴、R⁴′、R⁵和R⁵′各自独立地选自R^a，R^c和U-Q-V-W，

或选的是，R²和R²′可以分别或一起通过B上的取代基R^p与B形成一个饱和、不饱和或芳性的稠环，该稠环含5、6或7个环原子，可以含1-3个O、S或N杂原子，任一S或N可被氧化；

或选的是，R³和R³′可以分别或一起，R⁴和R⁴′可以分别或一起，通过D上的取代基R^d与D形成一个饱和、不饱和或芳性的稠环，该稠环含5、6或7个环原子，可以含1-3个O、S或N杂原子，任一S或N可被氧化；

而且，或选的是，L¹-L⁵的每一个R¹-R⁵′，NRⁿ或N可与L¹-L⁵的任一其他R¹-R⁵′，NRⁿ或N形成一个5、6或7元碳环或杂环，该环饱和、不饱和或芳性，可含1-3个选自O、S、N的杂原子，任一碳或硫环原子可被氧化，各环被0-3个R^d取代；其中的s是0-2；B选自其中

是稠合的5、6或7元杂环或碳环，该环不饱和、部分饱和或芳性，杂原子是1-3个O、S或N，

Y₁选自CH和NRⁿ；

n是0-3：

G选自氢和C_1-6烷基，G可以与T形成一个C_3-6环烷基，该环烷基可被-V-W取代；

T选自天然α氨基酸侧链和U-Q-V-W；

U是一或选性取代的二价基团，选自C_1-6烷基、C_0-6烷基-Q、C_2-6烯基-Q和C_2-6炔基-Q；

其中，任一烷基、烯基和炔基上的取代基是1-3个R^a；

Q不存在，或选自-O-、-S(O)_s-、-SO₂-N(Rⁿ)-、-N(Rⁿ)-、-N(Rⁿ)-C(=O)-、-N(Rⁿ)-C(=O)-N(Rⁿ)-、-N(Rⁿ)-C(=O)-O-、-N(Rⁿ)-SO₂-、-C(=O)-、-C(=O)-O-、- het-、-C(=O)-N(Rⁿ)-、-O-C(=O)-N(Rⁿ)-、-PO(OR^c)O-和-P(O)O-；其中s是0-2；het是个5、6、7、9或10元的单环或二环杂环，各环含1-4个选自N、O、S的杂原子，该杂环可以是饱和、部分饱和或芳性的，任一N或S可被氧化，该杂环可被0-3个R^h取代；

V不存在，或者选自C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_0-6烷基-C_6-10芳基和C_0-6烷基-het；

其中，任一烷基上的取代基是1-3个R^a，任一芳基或het上的取代基是1-3个R^d；

W选自H、OR^o、SR^m、NRⁿRⁿ′、NH-C(=O)-O-R^c、NH-C(=O)-NRⁿRⁿ′、NH-C(=O)-R^c、NH-SO₂-R^s、NH-SO₂-NRⁿRⁿ′、NH-SO₂-NH-C(=O)-R^c、NH-C(=O)-NH-SO₂-R^s、C(=O)-NH-C(=O)-O-R^c、C(=O)-NH-C(=O)-R^c、C(=O)-NH-C(=O)-NRⁿRⁿ′、C(=O)-NH-SO₂-R^s、C(=O)-NH-SO₂-NRⁿRⁿ′、C(=S)-NRⁿRⁿ′、SO₂-R^s、SO₂-O-R^s、SO₂-NRⁿRⁿ′、SO₂-NH-C(=O)-O-R^c、SO₂-NH-C(=O)-NRⁿRⁿ′、SO₂-NH-C(=O)-R^c、O-C(=O)-NRⁿRⁿ′、O-C(=O)-R^c、O-C(=O)-NH-C(=O)-R^c、O-C(=O)-NH-SO₂-R^s和O-SO₂-R^s；

R选自C(=O)-R^z、C(=O)-H、CH₂(OH)和CH₂O-C(=O)-C_1-6烷基；

其中，R^a是R^a′或被1-3个R^a′取代的R^a″；

其中的R^a′选自H，卤素F、Cl、Br、I，氰基，异氰酸酯，羧基，羧基-C_1-11烷基，氨基，氨基-C_1-8烷基，氨基羰基，酰氨基，氨基甲酰基，氨基甲酰氧基，甲酰基，甲酰氧基，叠氮基，硝基，咪唑基，脲基，硫脲基，氰硫基，羟基，C_1-6烷氧基，巯基，亚磺酰氨基，het，苯氧基，苯基，苯甲酰氨基，甲苯磺酰基，吗啉代，吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯啉基，咪唑基和吲哚基；

其中的R^a″选自C_0-10烷基-Q-C_0-6烷基、C_0-10烯基-Q-C_0-6烷基、C_0-10炔基-Q-C_0-6烷基、C_3-11环烷基-Q-C_0-6烷基、C_3-10环烯基-Q-C_0-6烷基、C_1-6烷基-C_6-12芳基-Q-C_0-6烷基、C_6-10芳基-C_1-6烷基-Q-C_0-6烷基、C_0-6烷基-het-Q-C_0-6烷基、C_0-6烷基-Q-het-C_0-6烷基、het-C_0-6烷基-Q-C_0-6烷基、C_0-6烷基-Q-C_6-12芳基和-Q-C_1-6烷基；

R^c选自H和取代或非取代的以下基团：C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-11环烷基、C_3-10环烯基、C_1-6烷基-C_6-12芳基、C_6-10芳基-C_1-6烷基、C_1-6烷基-het、het-C_1-6烷基、C_6-12芳基和het，其中任一烷基、烯基或炔基上的取代基是1-3个R^a，任一芳基或het上的取代基是1-3个R^d；

R^d选自R^p和R^h；

R^h选自：OH，OCF₃，OR^c，SR^m，卤素F、Cl、Br、I，CN，异氰酸酯，NO，CF₃，C_0-6烷基-NRⁿRⁿ′，C_0-6烷基-C(=O)-NRⁿRⁿ′，C_0-6烷基-C(=O)-R^a，C_{1- 8}烷基，C_1-8烷氧基，C_2-8烯基，C_2-8炔基，C_3-6环烷基，C_3-6环烯基，C_1-6烷基-苯基，苯基-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基羰基，苯基-C_0-6烷氧基，C_1-6烷基-het，het- C_1-6烷基，SO₂-het，-O-C_6-12芳基，-SO₂-C_6-12芳基，-SO₂-C_1-6烷基和het，其中，任一烷基、烯基或炔基可被1-3个OH、卤素F、Cl、Br、I、硝基、氨基或氨基羰基取代，任一芳基或het上的取代基是1-2个羟基、卤素F、Cl、Br、I、CF₃、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、硝基和氨基；

R^m选自：S-C_1-6烷基、C(=O)-C_1-6烷基、C(=O)-NRⁿRⁿ′、C_1-6烷基、卤素(F、Cl、Br、I)-C_1-6烷基、苄基和苯基；

Rⁿ选自：R^c、NH-C(=O)-O-R^c、NH-C(=O)-R^c、NH-C(=O)-NHR^c、NH-SO₂-R^s、NH-SO₂-NH-C(=O)-R^c、NH-C(=O)-NH-SO₂-R^s、C(=O)-O-R^c、C(=O)-R^c、C(=O)-NHR^c、C(=O)-NH-C(=O)-O-R^c、C(=O)-NH-C(=O)-R^c、C(=O)-NH-SO₂-R^s、C(=O)-NH-SO₂-NHR^s、SO₂-R^s、SO₂-O-R^s、SO₂-N(R^c)₂、SO₂-NH-C(=O)-O-R^c、SO₂-NH-C(=O)-O-R^c和SO₂-NH-C(=O)-R^c；

Rⁿ′选自H、OH和取代或非取代的以下基团：C_1-11烷基、C_1-11烷氧基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-11环烷基、C_3-10环烯基、C_1-6烷基-C_6-12芳基、C_6-10芳基-C_1-6烷基、C_6-10芳基-C_0-6烷氧基、C_1-6烷基-het、het-C_1-6烷基、C_6-12芳基、het、C_1-6烷基羰基、C_1-8烷氧基羰基、C_3-8环烷基羰基、C_3-8环烷氧基羰基、C_6-11芳氧基羰基、C_7-11芳基烷氧基羰基、杂芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳基烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、C_1-6烷基磺酰基和C_6-10芳基磺酰基，其中任一烷基、烯基或炔基上的取代基是1-3个R^a，任一芳基、het或杂芳基上的取代基是1-3个R^d；

Rⁿ和Rⁿ′一起与它们同在的氮原子可形成一或选性取代的杂环，该杂环选自：吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、噻唑烷基和氮杂二环壬基，其中的取代基是1-3个R^a；

R^c选自H和取代或非取代的以下基团：C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基和苯甲酰基，其中任一烷基上的取代基是1-3个R^a，任一芳基上的取代基是1-3个R^p；

R^p选自：OH，卤素F、Cl、Br、I，CN、异氰酸酯、OR^c、SR^m、SOR^c、NO₂、CF₃、R^c、NRⁿRⁿ、NRⁿC(=O)-O-R^c、NRⁿC(=O)-R^c、C_0-6烷基-SO₂-R^c、C_0-6烷基-SO₂-NRⁿRⁿ′、C(=O)-R^c、O-C(=O)-R^c、C(=O)-O-R_n和C(=O)-NRⁿRⁿ′，其中任一烷基、烯基或炔基上的取代基是1-3个R^a，任一芳基或het上的取代基是1-3个R^d；

R^s选自取代或非取代的以下基团：C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、C_3-6环烯基、C_0-6烷基-苯基、苯基-C_0-6烷基、C_0-6烷基-het和het-C_0-6烷基，其中任一烷基、烯基或炔基上的取代基是1-3个R^a，任一芳基或het上的取代基是1-3个R^d；

R^z选自取代或非取代的以下基团：OH、C_1-11烷氧基、C_3-12环烷氧基、C_8-12芳基烷氧基、C_8-12芳基环烷氧基、C_6-10芳氧基、C_3-10烷基羰基氧基烷氧基、C_3-10烷氧基羰基氧基烷氧基、C_3-10烷氧基羰基烷氧基、C_5-10环烷基羰基氧基烷氧基、C_5-10环烷氧基羰基氧基烷氧基、C_5-10环烷氧基羰基烷氧基、C_8-12芳氧基羰基烷氧基、C_8-12芳氧基羰基氧基烷氧基、C_8-12芳基羰基氧基烷氧基、C_5-10烷氧基烷基羰基氧基烷氧基、(Rⁿ)(Rⁿ′)N(C_1-10烷氧基)-、其中任一烷基、烯基或炔基上的取代基是1-3个R^a，任一芳基或杂环上的取代基是1-3个R^d。