[发明专利]HPB酯类化合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种新的、有创意的用于立体选择性制备2-羟基丁酸酯，尤其是2-羟基-4-苯基丁酸酯(HPB酯类化合物)及其前体的方法。

下式的HPB酯其中A是取代基，m是0至5的整数和R是酯基，并且其中符号*表示手性中心；是用于制备药学上有效的ACE抑制剂(ACE：血管紧张素转化酶)的重要中间体，所述ACE抑制剂具有下式的共同结构特征：

ACE抑制剂属于一组抗高血压的活性成分，在口服给药后有效地竞争性抑制所谓的血管紧张素转化酶并由此降低血压。特别优选的HPB酯为R-构型。

一种重要的活性成分是3-[(1-(乙氧基羰基)-3-苯基-(1S)-丙基)氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-(3S)-苯并吖庚因-1-醋酸盐酸盐，已知该化合物在INN下命名为盐酸贝那普利且以不同口服形式的制剂出售，例如注册在商标Cibacen(NovartisAG，Basel Switzerland的商标)下的片剂。HPB酯还可以用作制备其他已知ACE抑制剂，如依那普利、西拉普利、斯哌普利、喹那普利、雷米普利或利诺普利(INN名称)的中间体。HPB酯也可以用于合成不同类型的杀虫剂。

迄今为止已有多种用于制备R-构型HPB酯的不同方法，譬如应用微生物或酶还原、采用均相催化剂或多相催化剂的对映选择性氢化、非对映选择性氢化、氢化物还原、利用手性构造子的反应、外消旋体的酶促拆分或在手性底物上拆分外消旋体，或S-HPB酯的反转。

这些方法由于多种原因存在缺陷，例如：

·采用昂贵的离析物，例如2-氧代-4-苯基丁酸，

·在低浓度下反应(普遍存在于生物或酶促法的情况中的问题)，

·在均相催化的情况中加工成本高，

·在外消旋拆分的情况中最大收率仅为50％

本发明的目的是对映选择性合成预期构型的2-羟基丁酸酯类化合物，尤其是HPB酯，所述合成由通过简单合成获得的起始原料开始。从狭义上是指，本发明的目的是对映选择性合成具有预期构型的HPB酯类化合物但不出现外消旋体拆分中势必存在的损失。

欧洲专利申请号206993描述了通过用铂催化剂对下式的α-酮基酯的多相催化还原反应来制备HPB酯：

该氢化可以在手性改性剂(如金鸡尼丁)的存在下对映选择性进行反应，由此获得占优势的预期R-构型。尽管这种方法是可行的，但该方法是有缺点的，因为必须首先制备α-酮基酯，但其合成因需要若干步骤而复杂化。

令人惊奇地是，现已发现可以由下式的α，γ-二酮基酯开始：(R₁例如是苯基)，该式所示化合物可以通过简单克莱森缩合(Claisencondensation)获得，或由它们的互变异构体α-不饱和α-羟基-γ-酮基酯获得：

在适当手性改性剂的存在下通过对映选择性氢化可以得到α-羟基-γ-酮基酯，所述α-羟基-γ-酮基酯可以以纯净的对映异构体形式，如所需R-构型和高旋光收率结晶，并且可以在后继催化氢化中转化为2-羟基丁酸酯。

本发明涉及一种用于制备下式化合物的方法：其中：

R是氢或酯基，

R₁是羟基、醚化羟基、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、苯基或被1至5个取代基取代的苯基，R₂是氢或C₁-C₄烷基和n是0或1，

该方法包括用铂作为催化剂、在作为手性改性剂的金鸡纳生物碱的存在下对映选择性氢化下式的α，γ-二酮基酯或其互变异构体：其中R、R₁和R₂具有上述含义；和，如果需要，为了制备其中n是0化合物(ⅠA)或(ⅠB)，用钯作为催化剂氢化一种可得到的具有预期构型的下式化合物：