[发明专利]抑制MRP1的方法

说明书

除了外科手术和放射性治疗外，对于许多癌症，化学治疗方法始终是有效的治疗方法。事实上，目前某些种类的癌症被认为可通过化学治疗治愈，包括霍奇金(Hodgkin)疾病、大细胞淋巴癌、急性淋巴细胞白血病、睾丸癌和早期乳腺癌。其它癌症，例如卵巢癌、小细胞肺和晚期乳腺癌，尽管还不能治愈，但结合化学治疗显示积极的效果。

在癌症治疗中最重要的未解决问题之一是抗药性。在选择对单个细胞毒性药物的抗药性后，细胞会变得对具有不同结构和细胞目标的药物，例如烷基化剂、抗代谢药物、激素、含铂药物和天然产物具有全面抗药性，该现象称为多药物抗药性(MDR)。在某些类型的细胞中，该抗药性是固有的，而在其它种类中，例如小细胞肺癌，它通常是后天的。

该抗药性已知是多因素的，由至少两种蛋白质带来：170kDaPglycopro tein(MDR1)和最近鉴定的190kDa多药物抗药性蛋白质(MRP1)。虽然MDR1和MRP1都属于运输蛋白质的ATP结合盒样总科，但它们在结构上是非常不同的，带有低于15％的氨基酸同源性。尽管两种蛋白质的结构分歧，直至1994人们仍不知道在MDR1和MRP1细胞系的抗药性类型中的一致差异。然而，MRP1的联合或不足和对特定溶癌药物的抗药性是已知的，参见Cole等，“多药物抗药性MRP转染的人体肿瘤细胞的药理学表征”，Cancer Research，54：5902-5910。阿霉素、柔红霉素、表柔比星、长春新碱和依托伯苷是MRP1的酶作用物，即MRP1能够结合这些溶癌药物，将它们由作用位置，细胞的核和外部移走，重新分布。Id.和Marquardt,D.,和Center,M.S.,Cancer Research,52：3157,1992。

阿霉素、柔红霉素和表柔比星是溶癌药物的蒽环类抗生素，它们是链霉菌的不同菌株的分离物，通过抑制核酸合成起作用。这些药物用于治疗骨骼、卵巢、膀胱、甲状腺和尤其是乳腺肿瘤。它们还用于治疗急性成淋巴细胞和成髓细胞白血病、肾胚胎瘤、成神经细胞瘤、软组织肉瘤、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤和支气管癌。

长春新碱，溶癌药物的长春花生物碱种类的成员，是常见开花的药草，长春花植物(Vinca rosea Linn)的提取物，长春新碱作用的机理仍在研究中，蛤与在丝分裂纺锤体中抑制微管形成有关。长春新碱用于治疗急性白血病、霍奇金疾病、非霍奇金恶性淋巴瘤、横纹肌肉瘤、成神经细胞瘤和肾胚胎瘤。

依托伯苷，溶癌药物的表鬼臼毒素种类的成员是鬼臼毒素的半合成衍生物。依托伯苷用作拓扑异构酶抑制剂，和用于治疗睾丸和肺的肿瘤。

人们目前仍不知道是什么决定了一个细胞系将以MDR1和MRP1机理获得抗药性。由于这些运输因子的组织特异性和/或在其中一个机理是占优势或排他的情况下，具有不同于其它的一种选择性抑制剂是有用的。此外，当给药是蛋白质的酶作用物的药物时，有利的是共同给药一种药物，它是蛋白质的选择性抑制剂。因此，人们需要提供用作MDR1和MRP1的选择性抑制剂。

本发明涉及式Ⅰ的化合物：

其中：

R是H、COR¹、SO₂R²或下式的部分：

R¹是C₁-C₄烷基、芳基、取代芳基、呋喃基、吲哚基、噻吩甲基、5-甲基异噁唑基、NHR⁴或CHR⁵OR⁶；

R²是3，5-二甲基异噁唑基或苯基，其中苯基选择性地被硝基、C₁-C₄烷基、三氟甲基、C₁-C₄烷氧基、C₂-C₄链烷酰基、羰基(C₁-C₄烷氧基)或氨基(C₁-C₄烷基)取代一次；

R³是苯基，其中苯基选择性地被三氟甲基或N-乙酰基氨基取代一次；