[发明专利]双环异羟肟酸类衍生物

说明书

发明背景

本发明涉及双环异羟肟酸类衍生物，和药物组合物以及治疗方法。

本发明的化合物是锌金属内肽酶，尤其是那些属于metzincin的基质金属蛋白酶(也称作MMP和matrixin)和reprolysin亚族(也称作adamylsin)的抑制剂(Rawlings等人，酶学方法，248,183-228(1995)和Stocker等人，蛋白质科学，4,823-840(1995))。MMP亚族的酶中目前包括17种成员(MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11、MMP-12、MMP-13、MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-18、MMP-19、MMP-20)。MMP类酶的最为人所熟知的是其在调节胞外基质蛋白更新中的作用以及在正常生理过程如繁殖、发育和分化中的重要作用。此外，MMP类表达在多种其中正出现异常结缔组织转换的病理情况中。譬如，现已证明MMP-13，一种对降解Ⅱ型胶原(软骨中的基本胶原)具有有效作用的酶，在骨关节炎软骨中过度表达(Mitchell等人，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)97,761(1996))。其它MMP(MMP-2、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-12)也在骨关节炎软骨中过度表达，因此人们推断抑制某些或所有这些MMP酶能够减缓或阻断关节性疾病如骨关节炎或类风湿关节炎中典型的软骨快速损失。

哺乳动物的reprolysin被称作ADAM(分解素(disintegrin)和金属蛋白酶)(Wolfberg等人，细胞生物学杂志，131，275-278(1995))，它除了含有金属蛋白酶样结构域以外还具有分解素结构域。迄今为止已鉴定出23种不同的ADAM。

ADAM-17也称作肿瘤坏死因子-α转化酶(TACE)，它是一种最公知的ADAM。ADAM-17(TACE)可以引起细胞结合的α-肿瘤坏死因子(TNF-α，也称作恶液质素)裂解。TNF-α被认为参与多种感染性和自身免疫性疾病(W.Friers,FEBS Letters,285,199(1991))。此外，现已显示TNF-α在脓毒病和脓毒症休克中是炎性反应的基本介质(Spooner等人，临床免疫性和免疫病理学，62 S11(1992))。TNF-α存在两种形式：相对分子量为26,000(26KD)的Ⅱ型膜蛋白；和一类17kD的可溶性形式，其得自于通过特异性蛋白水解裂解的细胞结合蛋白。TNF-α的17KD可溶性形式是由细胞释放并且和TNF-α的有害作用密切相关。这种形式的TNF-α还能够在远离合成位点的位点处起作用。因此，TACE的抑制剂可以阻止可溶性TNF-α的形成并且防止该可溶性因子的有害作用。

本发明所选的化合物是聚集蛋白聚糖酶(aggrecanase)的有效抑制剂，这种酶在软骨聚集蛋白聚糖的降解中发挥重要作用。聚集蛋白聚糖酶也被认为是一种ADAM。软骨基质中聚集蛋白聚糖的丧失是关节疾病(例如骨关节炎和类风湿性关节炎)进程中的一个重要因素，人们期望抑制聚集蛋白聚糖酶可以减缓或阻断这些疾病中的软骨损失。

在病理情况中表达的其它ADAM包括ADAM TS-1(Kuno等人生物化学杂志，272,556-562(1997))和ADAM 10、12和15(Wu等人，Biochem.Biophys Res.Comm.,235，437-442(1997))。鉴于对ADAM的表达生理底物和疾病相关性的了解，提高了全面抑制此类酶的作用重要性。