[发明专利]含有叶酸的药用组合物及其相关的方法和给药系统

说明书

本申请引用了许多出版物。在此引入这些出版物的公开内容作为参考是为了更全面地描述本发明所属领域的现状。

发明领域

本发明涉及将叶酸运送到接受体体内的组合物和及其方法，用于治疗或防治患有或有患有叶酸可治疗的疾病的高度危险的接受体。将叶酸引入一种长期使用的药用组合物中，旨在治疗或防治不同于叶酸可治疗的疾病。

发明背景

叶酸概述

叶酸是一种维生素。它在DNA合成和红细胞生成中起关键作用(尽管这种作用仍未确定)。例如，叶酸参与单碳的传递(如嘌呤和嘧啶代谢所需的)，以及同型半胱氨酸重甲基化成甲硫氨酸的过程。

叶酸主要以聚谷氨酸的形式通过谷类、蘑菇、蔬菜、牛羊肉、鱼及豆类等食物中获取。然而其补充是以单谷氨酸(蝶酰谷氨酸)形式进行的。叶酸主要在近端小肠吸收，与蛋白高度结合并在肝中贮存。除非过量使用，在正常情况下叶酸不会以原形出现在尿中。

叶酸的最小需求量约为50μg/天，在怀孕期和泌乳期则增加3至6倍。美国为怀孕妇女推荐的日容许量为400μg/天，平均药理学替代剂量为1-5mg/天。大多数产前维生素中包含1mg的叶酸。

叶酸的身体总贮存量大约为5mg。当患有叶酸缺乏症的病人接受治疗时，其缺乏症状会快速开始逆转(4天内网状细胞增多)并且在2个月内痊愈。假设在无饮食及其他摄入途径的条件下，以50μg/天速度给予叶酸，大约在3个月后即可出现叶酸缺乏症状。象怀孕期或泌乳期妇女这样对叶酸需求量增加的情况下，上述叶酸缺乏症状2-4周即可出现。幸运的是，对于有上述叶酸需求的健康年轻妇女来说，叶酸的补充是一种公认的措施。

以合理的给药剂量使用叶酸还未见其副作用的报道。唯一的有关副作用的报道是长时间大剂量使用而导致的血中锌含量下降。

口服避孕药和叶酸

纠正怀孕妇女的低叶酸水平至少需2个月，而且其体内贮存只维持几周。按照公共健康部门的建议，所有将要怀孕的妇女每天应当摄取400μg叶酸以降低先天性缺陷的危险(MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1992；41(RR-14):1-7)。在停止使用口服避孕药前或是在阳性怀孕试验结果后立即进行叶酸的补充，均不足以最满意地保护胎儿的发育。

另外，大量研究表明，相对于阴性对照来说，服用口服避孕药的妇女其体内叶酸水平降低。对这种现象的推测机理包括：聚谷氨酸吸收的降低，叶酸排泄的增加，与叶酸结合的蛋白质产生的增加和叶酸依赖性肝微粒体酶的诱导。

口服避孕药的妇女中叶酸水平下降面临另外一个危险，那就是这些妇女在中断使用的3至6个月内怀孕。

疾病与叶酸

叶酸的摄入不足可能导致多种疾病。叶酸水平的下降与子宫颈发育不良的危险因素增加(例如，HPV感染)有关。最适度以下的体内叶酸贮存量(通过测定红细胞叶酸浓度确定的)可以增加致癌的风险。体内叶酸贮存量在局部组织(例如子宫颈)的减少，可能是使用口服避孕药的结果，并且这种降低对子宫颈发育不良负有责任。最终，怀孕早期的叶酸含量下降与日益增加的先天性缺陷(主要是神经管胚缺陷，NTD′s)有关。事实上，在补充含有叶酸的维生素随机对照试验中表明脊柱侧裂和无脑畸形的发病率显著降低。

使用叶酸能降低如心血管疾病和宫颈发育不良等疾病的发病。例如，许多临床试验表明，高剂量的叶酸(最高达10mg/天)虽然没有治疗作用，但可有效地预防子宫颈发育不良的发生(Butterworth,C.E.，等人，JAMA(1992)267(4):528-533；Butterworth,C.E.，等人，Am J Obstet Gynecol(1992)166:803-809；Potischman,N.和Brinton,L.A,Cancer Causes and Control(1996)7:113-126)。