[发明专利]4－(氨基)－(乙氨基)－羟吲哚多巴胺自身受体激动剂

说明书

发明领域

本发明涉及一系列具有多巴胺能性质的4-氨基-(乙氨基)-羟吲哚。该发明的化合物用于治疗受多巴胺激动剂影响的各种疾病，比如帕金森氏病、图雷特氏症候群、精神分裂症和酒精与药品成瘾。

发明背景

用多巴胺自身受体激动剂诱导产生抑制精神活性的努力已经获得了成功(比如见Dorsini等人，Adv.Biochem.Psychopharmacol.,16：645-648(1977)；Tamminga等人，Science.200：567-568(1975)；和Tamminga等人，Psychiatry 398-402(1986))。最近Lahti等人，在Mol.Pharm.,42：432-438(1993)中报道了一种在多巴胺D₂受体上测定内在活性的方法。用受体的低亲和力激动剂状态(也就是，LowAg)和高亲和力激动剂状态(也就是，HighAg)之比，也就是LowAg/HighAg预测内在活性。这些比例与给定化合物的激动剂，部分激动剂和拮抗剂活性相关。这些活性表示了化合物诱发抑制精神作用的特征。

WO 9109849广泛公开了一系列吲哚氨化合物，比如下面的化合物A和B，它们被公开作为治疗爱滋病的逆转录酶抑制剂。然而，在这篇文献中没有公开或建议这些化合物有D₂受体激动剂活性或起缓解帕金森氏病、精神分裂症或受多巴胺影响的其他疾病症状的作用。

发明概述

本发明的化合物是通式Ⅰ所示4-氨基-(乙氨基)-羟吲哚或其药学上可以接受的盐：其中R¹和R²分别独立为氢，C_1-10烷基，或(CH₂)_mR⁴，式中R⁴是苯基或萘基，它们可以被一个或两个选自C_1-6烷基，卤素，C_1-6醇盐和三氟甲基中的基团取代并且m是1到5；R³是氢或C_1-6烷基。

本发明的化合物是具有不同程度内在多巴胺能活性的多巴胺激动剂。这些化合物中的一些是选择性的自身受体激动剂，(也就是仅仅激活自身受体而不是突触后D₂多巴胺受体的部分激动剂)。这样，这些化合物提供脑多巴胺系统的功能调整作用而不会引起突触后多巴胺受体的过度阻断。这样的过度阻断已被观察到会产生严重的副作用，这种副作用对于治疗精神分裂症临床有效的已知试剂常常看到。而且本发明的化合物有很高的内在活性，因此，它们可作为天然的神经递质，也就是作为完全激动剂。这样，它们用于治疗由不正常的多巴胺浓度引起的疾病，例如帕金森氏病。发明详述

本发明的化合物优选通式为Ⅰ的化合物或其药学上可以接受的盐，其中：

R¹和R²分别独立为C_1-10烷基，或(CH₂)_mR⁴，式中R⁴是苯基并且m是1；R³是氢或C_1-6烷基。

本发明的化合物最优选自：

4-(2-苄氨-乙基氨基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮二盐酸盐；和4-[(2-苄基-甲基氨基)-乙基氨基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮二盐酸盐。

这里用的术语“烷基”和“烷氧基”分别指直链或支链烷基和烷氧基基团。术语“卤素”指氯，溴，氟和碘。

本发明的化合物可以以其药学上可以接受的酸加成盐的形式使用，这些盐有游离碱的功效。这些盐可以由熟知本领域的人已知的方法制备，它们是同无机或有机酸形成盐，比如，富马酸，马来酸，苯甲酸，抗坏血酸，pamoic，琥珀酸，双亚甲基水杨酸，甲磺酸，乙二磺酸，乙酸，草酸，丙酸，酒石酸，水杨酸，柠檬酸，葡糖酸，乳酸，苹果酸，扁桃酸，肉桂酸，柠康酸，天冬氨酸，硬脂酸，谷氨酸，苯磺酸，盐酸，氢溴酸，硫酸，环己基氨基磺酸，磷酸，硝酸。

本发明的化合物是多巴胺自身受体激动剂，它调节神经递质多巴胺的合成和释放。这样，它们用于多巴胺能系统紊乱的治疗；比如用于精神分裂症、帕金森氏病、图雷特氏症候群。这些化合物也是突触后D2多巴胺受体的部分激动剂，这样也用于治疗受这些激动剂影响的其他病症，比如酒精和药物成瘾。

这些化合物可以由熟知本领域的人已知的任何适当的传统方法制备。然而，这些化合物优选由方案Ⅰ和Ⅱ描述的全过程来制备。