[发明专利]膜式过滤

说明书

本发明涉及一种从发酵液中分离所需水溶性产物的方法。

目前，用于制备化学物质的发酵法在化学领域起着日益重要的作用。由于这种方法是高选择性的、在环境方面有吸引力的并且导致高产物产率，所以甚至是工业制备也以这种方式进行。

发酵完成后，需要从发酵液中分离所需产物。这在常规上是这样进行的：首先在滤饼过滤步骤中使水相和细胞物质分离，接着从滤液中萃取或吸附产物。但这种滤饼过滤步骤常伴有所需产物的巨大损失。这主要是由于滤饼不能被充分洗出并且在滤布中残留很大量的产物。实际上，人们观察到过滤过程的效率和生产能力主要取决于发酵液的性质。此外，过滤发酵液中存在的“溶解的”蛋白质和细胞碎片通过滤饼过滤只能从发酵液的水相不充分地脱除。这造成的后果是，随后的下游各个过程受到蛋白质污染的影响，而且它们的生产能力被降低。

为了克服发酵液处理过程中的上述问题，已经提出利用其它过滤方法，例如膜式过滤。用于这些目的膜通常是聚合物膜，例如聚砜膜。

膜式过滤的优点是，通过设计使产物损失更小而且获得更纯的滤液(滤过物)。与常规滤饼过滤技术中获得的滤液相比，该滤过物含有少得多的蛋白质和/或细胞物质的残余物。结果使萃取步骤能更方便地进行，并且该方法的总效率得以提高。

在东德专利申请DD-A-277 088中，描述了一种从微生物发酵液中分离苄青霉素的方法。该方法包括一个去除生物量的常规滤饼过滤步骤和一个后继的超滤步骤，其中第一过滤的滤液中存在的蛋白质被分离。超滤产物被浓缩至其体积的5％，通过萃取从其中分离所需苄青霉素。

用于发酵液过滤的膜式过滤方法通常包括三个步骤。实际上，特别是在连续法中，不能那么清楚地辨别从一步到另一步的过渡。经常发生的是，这些步骤中的两个或全部步骤同时进行。然而，为清楚起见，划清这一界线是有用的。第一步是待过滤混合物的浓缩。这一浓缩步骤可适当地进行，即，沿膜表面循环该发酵液同时在表面上保持压力梯度(常称作交叉流过滤)。在第二步中，获得的浓缩产物在渗析步骤中在交叉流过滤过程中被洗涤。这意味着，向发酵液循环流中加一股溶剂流。在过滤后的产物是发酵液的情况下，该溶剂通常将是水。在第三步中，获得的过滤后的滤过物在交叉流过滤过程中被进一步浓缩至适宜程度。

在涉及膜式过滤步骤的方法中，有必要通过应用高交叉流速度(即，与膜平面平行的线性流动速度)来控制滞留物(过滤过程的残留物)沿膜的流动情况，以使该过程的通量(生产能力)最大化。但实际上，试图在滞留物被浓缩后保持其快速流动时出现一些问题。在要过滤具有高含量(3-10％)的细胞碎片和蛋白质的发酵液的情况下，特别要遇到这些问题。

由于在高浓缩因数下观察到的粘度升高，轴向压降(它是该过程中所需能量的量度)也提高。在大规模应用中，使用离心泵，而且由于轴向压降的提高而使其生产能力下降。鉴于在这些条件下所涉及的物质的假塑性，粘度增加得更多，这反过来进一步放大了流动的降低。此外，产生了大量热，在所需产物在高温下不稳定的情况下这是不希望有的。因此，为保持温度低并避免产物降解，需要巨大而昂贵的冷却装置。

同样，为了防止降解和污染所需产物，希望把完成发酵过程所需的时间减小到最低程度。可以利用的使过滤时间最小化的措施是增加滤膜表面，或要求增大的比生产能力。该比生产能力是指每个时间单位有多少所需产物滤过一定膜表面积(l/m²·h)。所述生产能力可通过施加高跨膜压力(它是过滤的推动力)来提高。施加高跨膜压力的一个缺点是，这通常造成所需产物更高的滞留值，即，大量产物不能透过膜，这导致效率低的过滤过程。另外，在这些情况中应用管式聚合物膜也许是不可能的，因为这类膜在这些条件下磨损太大。

现已发现，通过使用陶瓷膜和通过以出乎意料的方式控制工艺条件可以克服上述问题。

现有技术中已报道过使用陶瓷膜，用于从发酵液分离所需产物的各种分离过程。

在EP 0 522 517A1中，使用一种α-氧化铝微孔膜从发酵液中分离甲基葡糖苷。在第一步中，发酵液被浓缩，然后通过添加甲醇使水不溶性甲基葡糖苷溶解，之后让含甲基葡糖苷的溶液经过膜并回收抗生素。

美国专利No.5,616,595中描述了一种从发酵液分离环孢菌素A的相似技术。

根据俄罗斯专利公开No.2090598，陶瓷滤器元件可以用于在葡萄酒生产中过滤葡萄汁。

本发明涉及一种从发酵液中分离所需水溶性产物的方法，其中将该发酵液沿陶瓷膜循环，并且其中施加至少1.5巴的跨膜压力，随后含所需产物的水溶液通过该膜，接着被收集。