[发明专利]治疗肛门区疼痛的方法及其组合物

说明书

优先权声明

本专利申请要求于1998年2月27日申请的共同未决的第09/031,858号美国专利申请的优先权。

发明背景

本发明涉及用于治疗肛门区疼痛的方法及组合物，更具体而言治疗肛裂、血栓型或炎症型痔疮、与肛门手术(如内痔橡胶带结扎)的术后作用有关的疼痛和长期肛门疼痛。

肛门区疼痛常与肛门扩约肌痉挛有关。扩约肌是控制中空器官开口的环状平滑肌群。扩约肌存在于整个胃肠道(GI)中用于控制人体该系统中物质的通过。当其收缩时，扩约肌关闭导向中空器官如胃、肠、肛门等的开口。为使扩约肌开放，肌肉必须松驰。

闭合肛门的扩约肌(肛门扩约肌)包括两个扩约肌群。肛门外扩约肌是由附着于肛门外周围外皮上的条纹状肌纤维构成的薄的平板。肛门内扩约肌(IAS)是围绕直肠下端的平滑肌环。局部炎症可造成扩约肌痉挛并引起疼痛。肛门直肠区的静脉扩张所导致的疾病称为痔。痔通常伴随有肛门区出血、血栓形成、炎症和疼痛。与痔有关的疼痛主要由肛门扩张肌周围炎症、以及肛门内扩约肌痉挛所致。

肛裂破坏了肛门粘膜的完整性。肛裂可能成为一种极度疼痛的疾病。强烈疼痛的主要原因是肛门内扩约肌(IAS)痉挛。该痉挛造成局部缺血，引起疼痛并干扰愈合(Sharp,American Journal of Surgery,1996 171:512-515；Schouten等人，Scandinavian Journal of Gastroenterology,Supplement,1993 31(218):78-81)。如上所述，肛门扩约肌痉挛对于肛门区的炎症如炎症型或初期血栓型痔所引起的疼痛也有贡献(Janicke&Pundt,Emergency Medicine Clinics of North American,1996 14:757-788)。(也参见，Madoff,New England Journal of Medicine,1998,January 22,338,(40):217-220)。长时间IAS痉挛造成肌肉局部缺血，对肛门区的痛觉神经产生化学刺激。

不论药物或手术治疗，治疗肛裂的有效方法涉及松驰痉挛的肌肉并降低肛管的压力，肛管压力主要由IAS收缩强度决定。这些治疗方法包括两侧扩约肌切断术，扩约肌肉注射肉毒毒素(Maria等人，Ann Surg,1998Nov,228(5):664-9)，以及施用硝化甘油软膏(Manookian等人，Ann Surg,1998 Oct,64(10):962-4；Lund和Scholefield,Br J Surg 1996 Oct,83(10):1335-44；Schouten等人，Scand J Gastroenterol Suppl 1996 218:78-81)。近期由Sharp所作的有关长期肛裂治疗的综述(Sharp,Am J Surg 1996 May,171(5):512-5)建议首先使用硝化甘油乳膏。如果在六周内肛裂未愈合，则注射肉毒毒素。该综述指出”需作相当的教育工作以成功调整硝化甘油的剂量”(Sharp,1996，同上)。文章指出硝化甘油”常在1天内消除肛裂引起的强烈疼痛”。Schouten等人(1993，同上)局部使用异山梨醇二硝酸酯治疗长期肛裂，“在10天内”疼痛取得缓解。Lund&Scholefield(Lancet,1997 349:11-14)报道了0.2％硝化甘油软膏治疗肛裂的随机化控制实验。在两周时利用目视模拟等级(0=无疼痛，100=最疼痛)测量排便时的疼痛程度，治疗组平均为33.5，而安慰剂组为48.0，处于基线处的患者为73.0。

也有报道称硝化甘油消除了血栓外痔引起的疼痛(Gorfine,Dis ColonRectum 1995 May,38(5):453-6)。针对多种刺激，使IAS松驰的最常见途径是释放一氧化氮。一氧化氮是众所周知的扩约肌张力调节剂，并通过剂量依赖性地降低IAS的静张力而作为一种抗痉挛剂。这一事实被Rattan等人通过体外实验在一束肌条中证实(Am.JPhysiol,1992 262:G107-112)。说明一氧化氮或一氧化氮样物质在胃肠道自适应松驰现象中起着重要的控制作用。在第5,504,117号美国专利中，Gorfine提出了单独或与局部醉药联合使用一氧化氮供体来治疗肛裂的方法。随后，在第5,693,676号美国专利中Gorfine进一步提出了使用一氧化氮供体治疗肛门疾病的方法。