[发明专利]稳定的米托蒽醌溶液

说明书

                    技术领域

本发明涉及米托蒽醌溶液，其中除了含有活性化合物米托蒽醌(1,4-二羟基-5,8-二[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]氨基]蒽醌盐酸盐)之外，还含有稳定剂，并且不含有亚硫酸盐化合物，本发明还涉及这些溶液作为注射液和作为输液浓缩物的应用。

                    现有技术

化合物米托蒽醌是化学名称为1,4-二羟基-5,8-二[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]氨基]蒽醌盐酸盐的蒽醌衍生物，其结构式如下：

米托蒽醌具有抗肿瘤、抗病毒、抗原生动物、和免疫调节特性。该化合物是很强的细胞抑制剂，尤其可用于治疗乳腺癌、恶性淋巴瘤、急性白血病、原发性肝细胞癌和卵巢癌。

作为药物制剂，米托蒽醌的水溶液获得了使用批准。然而，米托蒽醌在水溶液中的稳定性很有限。已知如果不采取措施来降低米托蒽醌降解或最好是阻止其降解的话，该化合物易于氧化分解。尤其是金属离子甚至在很低的浓度下也能加速米托蒽醌降解。

据表明通过使用抗氧化剂可抵制米托蒽醌的氧化分解。

EP-B-0236822中描述了一种制剂，其中是通过加入具有固定pH值的抗氧化剂偏亚硫酸氢钠、以及加入螯合剂乙二胺四乙酸二钠和甘氨酸来稳定该制剂的。

虽然该制剂是稳定的，但是从添加剂的副作用这个角度来看，该制剂不能令人满意。这种制剂的缺点是使用了通常是非常有效的稳定剂的偏亚硫酸氢钠。

声称加入了亚硫酸盐的含有米托蒽醌的溶液是市售产品。据报道，当使用含有常规浓度的亚硫酸盐的制剂时，会在人体中产生过敏反应，在有些情况下还会产生严重的副作用。对于具有亚硫酸盐敏感性的哮喘，已经提及过的有例如危及生命的并发症。

不仅如此，使用至少两种螯合剂的金属离子结合组合又向制剂中补充了其它组分。

低于3的强酸性pH范围也对使用中的可耐受性和稳定性有不利影响(WANG,Da-Peng;LIANG,Gow-Zaw;TU,Yu-Hsing;米托蒽醌盐酸盐在溶液中的稳定性，Drug Development and Industrial Pharmacy,20(11),1895-1903(1994))。

本发明的目的是避免这些副作用，并提供不含有亚硫酸盐化合物、于正常贮存条件下和30℃的高温下在相当长时间内保持稳定的含水制剂。

                    发明描述

与引用的专利EP-B-0236822相反，我们惊奇地发现，实际上乙二胺四乙酸钠自身足以在水溶液中稳定米托蒽醌。

依据本发明，通过提供由1-5mg/ml溶液的盐酸米托蒽醌、0.001-0.15％乙二胺四乙酸钠、氯化钠、乙酸钠和乙酸组成的含水制剂，本发明的目的得以实现。本发明制剂所达到的pH为3.0-4.5。

乙二胺四乙酸钠的用量优选为0.04％。

本发明药物制剂可以用作注射液或输液浓缩物来对上述癌症进行化疗。本发明药物制剂避免了上述副作用，并表现出药物制剂所需的稳定性。

                    实施本发明的方法

为了制备本发明溶液，将氯化钠和乙酸钠、乙酸和乙二胺四乙酸钠加到低氧水中并溶解。将盐酸米托蒽醌加到一部分该溶液中并溶解。将该活性化合物溶液加到具有所述辅料的溶液中，并用低氧水调至终体积。

将由此所获得的溶液过滤，然后装到注射瓶中，密封并卷曲封盖。

为了进行灭菌，使用常规防菌滤器，例如孔径为0.2μm的膜滤器。在使用前通过常规方法将所用容器灭菌。所用的水必须是无菌的，并且不含热原，以及符合欧洲药典1997的要求。注射容器由依据欧洲药典1997的要求的I型玻璃方便地制成。

各容器中溶液的量为2.5ml-50ml/容器、优选为5ml-15ml/容器。每个容器中米托蒽醌的量为5-100mg、优选为10-30mg。

当在无菌条件下装配注射液时，将注射瓶适当地冲洗以除去氧，用注射塞子密封并卷曲封盖。

下述实施例是为了更详细地举例说明本发明。

                    实施例1