[发明专利]用于治疗癌症的腺病毒－化疗剂联合应用

说明书

本发明总体上涉及癌症，以及用腺病毒结合化疗剂来治疗或预防癌症的方法和组合物。

若干年来，人们一直尝试用复制病毒对癌症进行病毒治疗，但是，非常遗憾的是进展极小。最著名的研究是二十世纪60和70年代间进行的研究。其中之一是Southam和Moore的工作。见Southam,C.M.和Moore,A.E.Cancer 1952,vol.5,pp.1025-1034。在此研究中，作者用West Nile病毒，Egypt 101株来治疗一些不同类型的癌症。遗憾的是，在淋巴瘤患者中最有希望的研究表明表现出肿瘤退化的患者少于10％。此外，在90％的患者中此病毒引起病毒性贫血(viraemia)，并且很多人还表现出脑炎，这是就此病毒的亲神经特性的并不奇怪的作用。

第二个研究由Smith和Collins在1956年进行。见Smith,R.等，Cancer(1956),vol.9,pp.1211-1218。他们在30位患者中检测多种类型的腺病毒，这些患者患有恶化的子宫颈表皮样肿瘤。通过肿瘤内直接接种或通过动脉灌注使用不同量的病毒。使用不同病毒的系列类型，且在接种病毒前检测患者的抗腺病毒中和抗体的预存在性。在40个接病毒中，观察到在注射的骨盆肿瘤中央部分的坏死区域得到约26个。还注意到对正常骨盆组织没有损害。在多达30天内发生肿瘤坏死，没有肿瘤全部破坏的情况。注意到预存在抗腺病毒抗体的患者比对此病毒没有免疫性的患者表现差。

第三个肿瘤癌症的研究由Asada进行。见Asada,Cancer(1974),vol.34,pp 1907-1928。在此研究中，用流行性腮腺炎病毒治疗恶性肿瘤患者。给患不同肿瘤疾病的90位患者使用此病毒。90位患者中37位没有观察副作用或副作用极小，肿瘤消失或退化至原大小的一半以下。此外，在42位其它患者中观察到很小的反应。这些病毒似乎在两个阶段发生作用：在第一个阶段，在注射后几天发生，病毒复制引起显著的肿瘤破坏，而在第二个阶段，在肿瘤再生长为静止期时没有后来的时期。遗憾的是，正如在其它实验中观察到的，在所有的病例中癌症最终会再生长。

考虑到在这些实验中病毒治疗表现出的有限作用，基本上停止了此研究是不奇怪的，但是最近有两个明显的例外。第一个是Martuza等的工作，其涉及用单纯疱疹病毒治疗癌症(见PCT/US96/08621)。其中策略是用复制-活性单纯疱疹病毒，该病毒表达了肿瘤或细胞特异性转录调节序列，其有效地连接基本的单纯疱疹病毒基因。此外，已尝试通过适当的突变使病毒没有神经毒性。遗憾的是，这些突变仍保留了显著的残留神经毒性，且它们最终在癌症治疗中的效果如何尚不确定。

第二个研究描述于美国专利5677178，发明人McCormick。此研究利用癌细胞中肿瘤抑制因子蛋白损失的优点。也许最显著的此种肿瘤抑制因子蛋白是p53。p53的功能是通过在对DNA损坏反应中的细胞循环来抑制哺乳动物细胞的进化。野生型腺病毒的elb p55蛋白与表达p53的腺病毒侵染细胞的p53结合并造成对p53功能的基本灭活。功能腺病毒elb p55蛋白是含功能p53细胞中腺病毒有效复制所必需的。基本上缺乏结合p53能力的腺病毒突变株在具有正常水平的功能p53的、非复制、非肿瘤细胞中是复制缺失的。但是，这些腺病毒突变株在p53功能缺陷细胞中表现出复制表型(例如，与基本缺失的p53等位基因纯合的细胞，含基本上无功能的突变p53蛋白的细胞)，并因此引起这些细胞的死亡。在仍在进行的临床实验中，上述腺病毒突变株已显示出了生物活性并在脑和颈部癌症中引起部分肿瘤坏死。

60和70年代的病毒治疗临床实验虽然没有明显成功，但是为此领域的近期工作打下了基础。如果病毒治疗与癌症治疗如化疗的标准用药程式结合，在这些研究中观察到的病毒抗癌效果可能提高。

本发明的第一个目的描述了治疗癌症的方法，该方法包括给需要此治疗的患者结合化疗使用复制腺病毒载体。

本发明的第二个目的是治疗癌症的方法，该方法包括给需要此治疗的患者结合化疗使用复制腺病毒载体，其中该结合引起抗癌协同作用。

本发明的第三个目的是治疗扁平细胞癌症的方法，包括给此癌症直接注射腺病毒并使用化疗以产生抗癌的协同作用。

本发明的第四个目的是治疗扁平细胞癌症的方法，该方法包括给此癌症直接注射腺病毒，并使用两种化疗剂顺铂和5-氟尿嘧啶以产生抗癌协同作用。

本发明的第五个目的描述了治疗头部和颈部的扁平细胞癌症的方法，该方法包括给此癌症直接注射腺病毒，并使用两种化疗剂顺铂和5-氟尿嘧啶，以产生抗癌的协同作用。