[发明专利]预防和/或治疗乳腺癌的含类固醇芳香酶抑制剂的药物

说明书

本发明与预防(基本预防和辅助预防)和/或治疗乳腺癌的药剂有关。

乳腺癌是妇女最常见的恶性肿瘤病。在德国，乳腺癌占妇女全部恶性肿瘤的20％以上；目前每年新增乳腺癌病例约30,000例。目前所采用的肿瘤辅助疗法能提高存活率。乳腺癌的筛查和早期外科治疗也可以使死亡率降低30％以上。但是，由于新的乳腺癌病例在不断增加，故在总人群范围内所测得的死亡率仍保持相同或增加。直到现在，仍几乎不可能影响新的病例数，因为人们对该病的致病靶因子了解太少。

在约半数的乳腺癌病例中，其细胞浆中存在雌激素和/或孕酮受体。这一类型的乳腺癌癌细胞的增殖需要雌激素。雌激素通过与雌激素敏惑细胞的特异性胞内(胞浆)受体结合而发挥作用，它们通过从胞浆扩散的方式被动地进入胞内。这种结合改变了该受体蛋白的构型。受体-激素复合物控制特异基因的转录和表达；由此引起的生长促进因子和生长抑制因子的合成最终影响细胞的生长。

通过撤消雌激素，可以达到使雌激素依赖的乳腺癌消退的效果。在绝经前妇女，卵巢是雌激素的主要来源。所以自1896年以来，发展期乳腺癌(转移形成)病人作卵巢切除术，作为一种所谓的外科激素疗法，一直在应用。

在绝经后妇女，雌激素的主要来源是肾上腺雄激素，特别是雄甾烯二酮和肾上腺甾酮，转化为雌酮和雌二醇。这种向雌激素的转化发生于肌肉和脂肪组织中。

在临床实践中，20多年来早期和发展期乳腺癌都用他莫昔芬(Tamoxifen)及其衍生物(尤其他莫昔芬枸橼酸盐)治疗。他莫昔芬占据位于乳腺癌癌细胞胞浆中的雌激素受体，从而竞争性地把雌激素置换出来。由他莫昔芬和雌激素受体所形成的复合物阻止可促进癌细胞生长的基因(这种促进作用是由雌激素及其受体所形成的复合物引起的)的转录和表达。

在体外实验中，已证明在某些情况下，他莫昔芬也有抑制癌细胞生长的作用，在没有雌激素受体的细胞株上甚至还有细胞静止作用。他莫昔芬抑制蛋白激酶C并阻断钙调蛋白的激活。他莫昔芬的这种作用提高了杀伤细胞的活性，并使抑制基因T淋巴细胞抑制。

尤其在相当长时间治疗后，他莫昔芬可以像雌激素一样，以尚末被较详细了解的方式，作用于癌细胞，促进其生长。所以在某些情况下，相当长时间的他莫昔芬治疗，可导致肿瘤生长。而且它还可使患子宫内膜肿瘤的危险性增加到3～5倍。鉴于他莫昔芬治疗的临床好处，在乳腺癌病人中，这种危险性是可以接受的。

进一步了解到，芳香族酶抑制剂(Aromatase in hitoren)，特别是4-羟基雄甾-4-烯-3,17-二酮[4-hydroxyandrost-4-ene-3,17dione,INN命名：福米司坦(formestan)]。芳香酶是一种催化肾上腺雄激素向雌酮和雌二醇转化的复合酶系统。

福米司坦是生理性类固醇激素雄甾烯二酮的衍生物，它竞争性地与芳香族酶的其他基质结合，在催化期间，它不可逆地损伤酶分子。用福米司坦进行的全身治疗同样被用作乳腺癌的抗雌激素疗法。

本发明的目的基于创制一种前面提到的那一类型药物，这种药物适用于乳腺癌的治疗，还特别适用于乳腺癌的预防。

本发明通过配制一种含类固醇芳香族酶抑制剂的供局部给药的药剂而达到这一目的。抗凝剂的应用作为该药物的一个附加成分不属于本发明的范围。  

本发明的范围内所使用的某些术语将首先加以解释。

根据本发明，类固醇芳香族酶抑制剂被用作抑制雌激素形成的物质。这些物质抑制从雄激素前体开始的雌激素的生物合成，例如，雄甾烯二酮酶性转化为雌酮，肾上腺甾酮酶性转化为雌二醇。由于所提到的二个合成步骤是由芳香族酶(转化酶)的酶糸统介导的，芳香族酶抑制剂在本发明的范围内被使用。优选的抑制剂是那些与芳香族酶结合并不可逆地损伤酶的抑制剂。在局部给药后，它们通过皮肤渗透入组织并集中在脂肪组织中。

根据本发明的这种药物准备作局部给药。这种药物局部给药于皮肤，优选的强亲脂性的活性化合物能经皮吸收，从而局部地到达理想的作用部位。这种活性化合物局部地集中在在脂肪组织中。在长期治疗期间，经过治疗的乳房中的脂肪组织显著减少。这种减少降低了具有雌激素形成能力的雌激素形成细胞的数量。该活性化合物的亲脂性和疏脂性具有这样的效果：该活性化合物绝对局部地集中在脂肪组织中，从而不会出现全身作用。雌激素被理解为表示具有与雌酮和雌二醇可比较的作用的所有女性激素。