[发明专利]蛋白水解抗体的诱导物和抑制物的鉴定方法、组合物及其应用

权利要求书

1．包含以下结构式的共价反应性抗原类似物(CRAA)：

         X1-Y-E-X2其中X1和X2是疾病相关蛋白的一个表位的肽序列；Y是一个带正电荷的氨基酸残基，而E是一个亲电子反应中心。

2．在权利要求1中要求保护的共价反应性抗原类似物，其中所述亲电子反应中心选自膦酸(phosphonate)部分或硼酸(boronate)部分。

3．在权利要求1中要求保护的共价反应性抗原类似物，其中Y选自赖氨酸、精氨酸或它们的类似物。

4．在权利要求1中要求保护的共价反应性抗原类似物，其中存在于蛋白中的所述肽表位选自肿瘤坏死因子、表皮生长因子受体、白介素-1、gp120、gp160、gag、pol、乙型肝炎表面抗原、细菌外毒素、EGF、TGFα、p53、前列腺特异性蛋白、癌胚抗原、促乳素、人绒毛膜促性腺激素、c-myc、c-fos、c-jun、表皮生长因子受体、HER2、促乳素受体、类固醇受体和IL-4。

5．在权利要求1中要求保护的CRAA，所述CRAA激发针对表皮生长因子受体的催化性抗体产生，其中X1是Met-Glu-Glu-Asp-Gly-Val-Arg-Lys-Cys；Y是Lys；E是膦酸酯(phosphonate ester)；而X2是Cys-Glu-Gly-Pro-Cys-Arg。

6．在权利要求1中要求保护的CRAA，所述CRAA激发针对gp120的催化性抗体产生，其中Xl是Lys-Gln-Ile-Ile-Asn-Met-Trp-Gln-Glu-Val-Gly；Y是Lys；E是膦酸酯；而X2是Ala-Met-Tyr-Ala。

7．在权利要求1中要求保护的CRAA，所述CRAA激发针对TNFα的催化性抗体产生，其中Xl是Leu-Ala-Asn-Gly-Val-Glu-Leu；Y是Lys；E是膦酸酯；而X2是Asp-Asn-Gln-Leu-Val-Val-Pro。

8．在权利要求1中要求保护的CRAA，所述CRAA激发针对IL-1β的催化性抗体产生，其中X1是Pro-Lys-Lys-Lys-Met-Glu-Lys；Y是Lys；E是膦酸酯；而X2是Phe-Val-Phe-Asn-Lys-lle-Glu。

9．通过不可逆地抑制催化性抗体的作用治疗患者病状的方法，所述方法包括：

a)给予所述患者治疗量的CRAA，所述CRAA包含由所述催化性抗体识别并不可逆地结合的一个表位；

b)评价所述患者的所述催化性抗体的失活；和

c)根据需要重复步骤a)，以保持对所述催化性抗体的所述作用的抑制。

10．在权利要求9中要求保护的方法，其中所述病状是一种自身免疫病。

11．在权利要求10中要求保护的方法，其中所述自身免疫病选自自身免疫性甲状腺炎、系统性红斑性狼疮、气喘、类风湿性关节炎、混合型结缔组织病、Reiter综合症、sjogren综合症、脉管炎和鸟枪性视网膜病(bird shot retinopathy)。

12．在权利要求11中要求保护的方法，其中所述病状是一种淋巴组织增生疾病。

13．在权利要求12中要求保护的方法，其中所述淋巴组织增生疾病选自多发性骨髓瘤、急性成淋巴细胞白血病、成淋巴细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞样淋巴瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症、滤泡中心(Follicular Center)淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、Hairy细胞白血病、弥散性大B细胞淋巴瘤、Burkitts淋巴瘤和来源于淋巴结的单核细胞样(moncocytoid)淋巴瘤。

14．刺激产生具有催化活性的抗体的方法，该方法包括：

a)给予试验受试者免疫原性量的一种共价反应性抗原类似物；

b)根据需要重复步骤a)，以确保有效的抗体产生；和

c)分离和纯化所述抗体。

15．利用权利要求14的方法产生的催化性抗体。