[发明专利]含有泊洛沙姆和其它杀微生物剂的局部制剂,以及施用器

说明书

发明领域

本发明涉及含有成膜成分和任意活性组分的制剂，特别是局部用制剂。具体而言，本发明涉及预防或治疗与粘膜或皮肤有关或通过它们传播的由任何致病体，特别是病原体引起的疾病的局部制剂。本发明还涉及用于将局部制剂均匀给药以预防或治疗与粘膜腔有关或传播的疾病，或防止外源性物质如精子或微生物侵入的施用器。

发明背景

由免疫缺陷病毒(HIV)、疱疹和其他病原体引起的性传播病(STD)正以蔓延的节律传播。全球STD的发生率、发病率和死亡率极其严重。据推测全世界约有900,000,000人感染了性传播性病原体。每年美国有12,000,000多人新被感染上STD病原体。在发达国家中单纯疱疹病毒1型(HSV-1)和2型(HSV-2)是最常见的生殖器溃疡致病因素。生殖疱疹感染是长期性的，并且可以引起疼痛和复发性生殖损害、系统性并发症、身心疾病，还可以由分娩传染HSV导致严重的新生儿疾病。生殖传播的病原体通常归因于那些不知其自身已被感染的人群的无症状病毒脱落。目前在5个12岁或更高年龄的美国人中就可检测出有1人感染了HSV-2。此外，据估计三分之一以上的世界人口患有复发性HSV感染，且由此可以在生产性感染的发作期时传播病毒。淋病奈瑟氏球菌和沙眼衣原体被认为是两种最盛行的性传播细菌感染。据推测全世界每年的发生率是淋病25,000,000例，衣原体50,000,000例。在另一方面，最近的流行病学数据显示，被HIV感染的个体的数量在全球范围内急剧增长。按照美国官方所述，在1997年中每天有多达16,000人被HIV感染。世界健康组织(WHO)提供的最新统计数据(至1997年末)指出，全世界约3千1百万人口感染了HIV，并且这个数字在2000年将达到4千万。

从整体看，异性传染导致了85-90％的HIV感染。由于没有抗HIV的疫苗，预防措施是现今仅有的可以减少这种反转录病毒传播的工具。持续和小心地使用避孕套是抗性传播的HIV和其他性病病原体的有效屏障，但应在所有危险的性交中使用避孕套以明显减少获得感染的可能性。在非洲，最强有力的预防方案只能是在妓女约70％的性交中增加使用避孕套。所以，避孕套在提高控制高危人群中AIDS流行的可行性受到怀疑。在严重异性传播HIV的情况中，妇女提防其接触STD的危险的预防性措施成为遏制该流行病的另一种工具。这种预防工具也可用于男性同性关系，因该工具在受体伙伴的控制下提供了附加保护作用。因此，重要的是开发出可以代替避孕套的防护方法，其中人们可以在无需询问其性伙伴下保护自身不被感染。显然，能够对引起AIDS、疱疹和其他STD疾病的病原体的起始传播起阻断作用的预防方法将产生巨大效益。

在预防HIV的领域中，国际卫生组织(WHO)和国立卫生研究所(NIH)实际上极其优先开发了安全的局部用杀微生物药。局部杀微生物药经常由活性组分和赋形剂组成。活性组分可以通过不同的机制起作用，其中包括：ⅰ)破坏生物细胞膜、包膜或壳脂质或蛋白质组成(例如去污剂型杀精子剂/杀微生物药，例如壬苯醇醚-9)，ⅱ)阻断对传染力来说是必要的受体-配体相互作用(例如微生物粘附抑制剂，例如硫酸化化合物)，ⅲ)抑制病原体的细胞内或细胞外复制(例如杀微生物药)，ⅳ)改变阴道环境和降低对感染的敏感性(例如维持正常阴道菌落和环境的缓冲剂和产品)或ⅴ)提高局部免疫反应(例如免疫反应调节剂)。局部杀微生物药对抗引起STD的性传播病原体的总效能取决于所施用活性组分的效能及其覆盖整个阴道/子宫颈区域以增大对抗病原体效能的性能。这些活性剂覆盖整个阴道腔的容量极大程度取决于所用赋形剂的类型。典型赋形剂的制剂包括凝胶、霜剂、泡沫、栓剂、海绵和膜。

最常用的阴道制剂采用杀精子剂壬苯醇醚-9，一种非离子表面活性剂，作为杀微生物药。在体外，壬苯醇醚-9灭活有包膜病毒，例如HSV、HIV和其他微生物，其中包括沙眼衣原体、淋病奈瑟氏球菌。然而，壬苯醇醚-9对抗HIV的潜在效能仍不清楚并且临床试验的结果都有争议。最近在喀麦隆1292名HIV阴性的妓女中进行的控制试验显示，应用含有70mg壬苯醇醚-9的阴道薄膜并未降低新HIV、淋病或衣原体感染的发生率(Roddy等人，1998，新英格兰医学杂志，339:504-510)。壬苯醇醚-9在降低感染体传播中的失败可以归因于壬苯醇醚-9所用给药体系对整个阴道/子宫颈的不完全覆盖或发生了有利于粘膜毒性的微生物感染。由于全世界感染HIV、疱疹或其他性传播病原体的个体数量急剧增加，迫切需要开发可以减少这些病原体传播同时粘膜刺激性低且对阴道菌落和pH影响很小的活性产品和/或适当给药体系。