[发明专利]对毒蕈碱性受体具有活性的化合物

说明书

                      发明领域

本发明涉及对毒蕈碱性乙酰胆碱受体亚型具有选择性的新化合物，以及激活毒蕈碱性受体的方法和治疗或缓解其中改善毒蕈碱性受体活性具有有益作用的疾病的方法。

                      发明背景

毒蕈碱性乙酰胆碱受体在中枢神经系统的高级认知功能上以及在外周副交感神经系统中起着重要的作用。克隆化已确定五种不同毒蕈碱性受体亚型的存在(称为m1-m5)(参阅T.I.Bonner等，Science237,1987,527-532页；T.I.Bonner等，Neuron 1,1988,403-410页)。已发现m1是大脑皮层中的主要亚型，并认为其涉及认知功能的控制，m2在心脏中占优势，并认为其与心率的控制有关，m3被认为与胃肠和尿道刺激作用以及出汗和多涎有关，m4存在于脑中，m5存在于脑中并且可能涉及与多巴胺能系统有关的中枢神经系统的某些功能。

各种毒蕈碱性配体(S.Iversen,Life Sciences 60(Nos.13/14),1997,1145-1152页)的动物研究已显示毒蕈碱性化合物对认知功能有明显的作用，例如学习和记忆。这提示可在以认知损害为特征的疾病中，包括与年龄有关(如Alzheimer氏症或其它痴呆)和与年龄无关(如注意力不集中的过度反应症)中，有效地利用毒蕈碱性激动剂改善认知功能。

基于毒蕈碱性受体亚型存在于各种组织，但似乎在大脑皮层、基底神经节和海马中，m1受体亚型是更丰富的亚型，它占所有毒蕈碱性受体结合部位的35-60％(参阅A.Levey,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA93,1996,13541-13546页)。已推测m1(以及可能的m4)亚型在各种认知和运动功能中作为突触后的毒蕈碱性受体(位于新大脑皮质和海马中的胆碱受体神经元上)起主要作用，并且它很可能是在大脑的这些区域中所测定的m1响应的主要贡献者。

早已发现与认知损害有关的症状(如Alzheimer氏症)与大脑中选择性失去乙酰胆碱同时发生。认定它是前脑基底中胆碱能神经元退化的结果，它神经支配高级过程中涉及的联合皮层和海马区(参阅上文S.Iversen)。该发现表明用可以增大大脑受影响区域中胆碱能功能的药物可以治疗或至少缓解这些症状。

用乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂，如9-氨基-1,2,3,4-四氢吖啶(他克林)治疗可使脑中乙酰胆碱增加，其间接地引起毒蕈碱性受体的刺激作用。他克林治疗可适度和暂时改善Alzheimer氏症患者的认知能力(参阅上文Kasa等)。另一方面，已发现由于他克林对外周乙酰胆碱的刺激作用所引起的胆碱能副作用。这些副作用包括腹绞痛、恶心、呕吐、腹泻、厌食、体重减轻、肌病和抑郁。发现所治疗的约三分之一的患者具有胃肠道副反应。还发现他克林能引起明显的肝毒性，在约30％的患者中发现肝脏转氨酶升高(参阅P.Taylor,“Anticholinergic Agents”，第8章，Goodman and Gilman:ThePharmacological Basis of Therapeutics，第9版，1996,161-176页)。他克林的副作用严重地限制了它的临床使用。最近已批准的另一个AChE抑制剂，(R,S)-1-苄基-4-[5,6-二甲氧基-1-(2,3-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶盐酸盐(donepezil)，用于治疗轻至中度Alzheimer氏症(参阅上文P.Kasa等)。未发现该化合物的肝损伤作用，但是它具有与他克林类似的胃肠道副作用，其原因可能是由于副交感作用升高所引起的m3受体的刺激作用。

早已发现，因为前额皮质和海马中的毒蕈碱性m1受体似乎为整体，所以通过给予作用为那些毒蕈碱性受体激动剂的药物，可能治愈或至少缓解Alzheimer氏症患者中乙酰胆碱的丢失(参阅J.H.Brown和P.Taylor,“Muscarinic Receptor Agonists and Antagonists”，第7章，Goodman and Gilman:The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，1996,147页)。