[发明专利]氟西汀及其对映体的稳定剂型

说明书

1．发明领域

本发明涉及含有氟西汀或其对映体或盐的在化学及物理学上稳定的药物组合物。

2．发明背景

许多因素影响药品的稳定性，包括治疗药物组分的稳定性、治疗药物组分与无活性组分之间潜在的相互作用、生产工艺、包装、在装运、贮藏和使用(handling)时遇到的环境条件、生产和使用之间的时间长短和剂型类型。除了物理稳定性，还应考虑药品的化学稳定性。至少因为三个主要原因，对药用制剂的物理和化学稳定性的认识是非常重要的。

首先，药品最好应该外观清新、精致而且专业。物理外观和颜色的任何变化包括褪色、颜色改变、外观模糊等均可能导致患者对所述药品丧失信心。第二，某些药品是分散在多剂量容器中，所以必须保证每次治疗药物的剂量均匀一致。例如，不均一剂量形式可能表现为浑浊的溶液、分了层的乳浊液、褪色的片剂、褪色的胶囊剂等。第三，在所述剂型的整个预期适用期所述患者必须可获得所述治疗药物成分。所述剂型的物理或化学完整性破坏可能导致治疗药物成分丧失生物有效性或有害改变生物有效性。

对于给予药物而言可使用各种剂型；例如通常含有药物成分、稀释剂和其它赋形剂如润滑剂等本领域周知的锭剂、片剂和胶囊剂。熟知的赋形剂包括例如包衣剂、着色剂、干燥剂、乳化剂、增溶剂、调味剂、抗结块剂、增塑剂、悬浮剂、增粘剂、粘合剂、稀释剂、润湿剂等。

乳糖是常用的稀释剂或赋形剂。喷雾干燥的乳糖是常用的乳糖形式。因为喷雾干燥乳糖的出现，扩展了其作为赋形剂的用途。喷雾干燥乳糖迅速被接受的部分原因是它容易掺入直接压制的片剂。在该应用中，喷雾干燥的乳糖为其现成形式，而不需进一步制粒或加入复杂的加工步骤。喷雾干燥的乳糖也能够容易而方便地掺入锭剂或胶囊剂型中。喷雾干燥的乳糖可以直接加至药物中，获得其所需要的稀释比例。此后，可将并用的乳糖和药物干压制成片或与其它赋形剂(需要时)配制成锭剂或胶囊剂。

乳糖无论是否喷雾干燥通常以其平衡的α和β形式存在，其中两型之间不断进行相互转化。α-乳糖是β-D-半乳糖和α-D-葡萄糖的双糖。β-乳糖是β-D-半乳糖和β-D-葡萄糖的双糖。β-乳糖仅以其无水形式存在，而α-乳糖既可以无水形式也可作为一水合物获得。

在α和β型乳糖相互转化期间，形成已知与大多数伯胺不相容的醛中间体。伯胺加至醛(和酮)的羰基碳形成亚胺：

大多数伯胺与乳糖的不相容性是明确的。参见Castello等，J.Pharm.Sci.,51(2):106-108(1962年2月)。还参见Blaug等,J.Pharm.Sci.,61(11):1770-1775(1972年11月)；Hartauer等,Drug Dev.andIndust.Pharm.,17(4):617-630(1991)。

Castello等测试了苯异丙胺硫酸酯(伯胺盐)与乳糖的配伍性。他们发现乳糖和苯异丙胺硫酸酯的混合物褪色、尤其是在存在碱性润滑剂如硬脂酸镁的情况下。Blaug等测试了右旋苯异丙胺硫酸酯(伯胺盐)与喷雾干燥乳糖。他们发现在存在右旋苯异丙胺硫酸酯的情况下乳糖形成席夫碱(即亚胺)。Hartauer等测试了氨茶碱与乳糖，发现氨茶碱与乳糖之间存在一定的不相容性，特别是当加热约60℃使用时，证据是褪色。氨茶碱含有比例为2分子茶碱(仲胺)与1分子乙二胺(伯胺)。然而，Hartauer等测试这些组分发现，尽管在存在或不存在加热至60℃的情况下，单独的茶碱(仲胺)不与乳糖反应，但是乙二胺的确与乳糖反应，尤其是当加热至60℃时。因此，氨茶碱与乳糖的不相容性看来是因为氨茶碱的伯胺组分乙二胺与乳糖的不相容性所致。

处方药氟西汀盐酸盐或PROZAC^为仲胺，据信与乳糖是相容的，如数个专利公布已经描述乳糖用作合适的赋形剂，而且数种通用形式的氟西汀盐酸盐与乳糖配制。然而，市售产品PROZAC^以不含乳糖的Pulvule^剂型获得。按照Physician’s Desk Reference,第52版，Medical Economics Co.,Montvale,NJ,第1293页(1998)，每单位剂型的固体PROZAC^含有10或20mg氟西汀盐酸盐、FD&C蓝1号、明胶、氧化铁、硅氧烷、淀粉、二氧化钛和其它活性成分。氟西汀也可以口服溶液获得。或任一情况下，认为市售形式是稳定的。参见例如Petterson等，Am.J.Hosp.Pharm.51:1342(1994)。