[发明专利]制备水不溶性物质微粒的组合物和方法

说明书

本申请要求于1998年3月30日提交的临时申请序号60/079,809的权益，其说明书通过引用结合到本文中。

本发明涉及产生亚微米和微米大小的水不溶性或水溶性差的药物或其它工业有用的不溶性化合物的稳定粒子的组合物和方法。本发明的组合物包括包被或附着在所述水不溶性化合物粒子表面上的天然或合成磷脂、带电表面改性剂诸如高度纯化的带电磷脂和嵌段共聚物的组合。带电表面改性剂和嵌段共聚物的组合使得可以形成所述亚微米和微米大小的化合物粒子并使之稳定，即通过所述带电磷脂表面改性剂提供静电稳定，且所述嵌段共聚物提供立体稳定而实现稳定，因此防止这些粒子进行粒子生长、聚集或絮凝。

发明背景

制药工业和其它基于生物学的工业极需将水不溶性或水溶性差的物质配制为用于口服、可注射、吸入和眼用传递途径的制剂。水不溶性化合物是在水中溶解性差的化合物，即生理pH(6.5-7.4)下其溶解性＜5mg/ml。其水溶性优选＜1mg/ml，更优选＜0.1mg/ml。理想的是所述药物在水中作为分散体是稳定的；否则可能需要冻干或喷雾干燥的固体形式。

本文所用的“微(micro)”是指直径从纳米至微米的粒子。本文所用的微粒(microparticle)是指不规则的、非球形或球形的固体粒子。含有这些微粒的制剂提供优于未配制的非超微药物粒子的某些特殊的优点，包括胃肠道吸收差的药物的口服生物利用度提高、研制出目前仅得到口服剂型的注射用制剂、目前用有机溶剂制备的低毒注射用制剂、目前通过每日注射或恒定输注给药的肌内注射用药物的缓释以及制备在其它情况下不能配制用于鼻用或眼用的吸入的、眼用药物制剂。

如在美国专利5,091,188、5,091,187和4,725,442中描述的目前用于传递不溶性药物的技术，集中于或者(a)用天然或合成磷脂包被小药物粒子，或者(b)将所述药物溶于合适的亲脂载体中并形成用天然或半合成磷脂稳定的乳液。这些制剂的缺点之一是：因为称为“奥斯特瓦尔德熟化”或粒子生长的溶解和再沉淀现象，悬浮液中的某些药物粒子倾向于随时间的进程而生长，当溶剂被溶质饱和时，较大的粒子生长并甚至变得更大，Luckham,Pestic.Sci.,(1999)25,25-34。

如一系列专利中描述的，另一方法利用浊点改变剂(modifier)。在U.S 5,298,262、5,326,552、5,336,507、5,304,564和5,470583中，已在溶解性差的药物或诊断剂表面上既吸附了一种浊点改变剂，又吸附了一种非交联非离子表面活性剂。浊点改变剂的作用是提高所述表面活性剂的浊点，使得所得的毫微型颗粒在121℃热灭菌时抗粒度增大。

发明描述

本发明的焦点是：用静电和立体稳定组合制备亚微米至微米大小的粒子，所述静电和立体稳定组合采用至少一种带电表面改性剂和至少一种嵌段共聚物，并且用天然磷脂包被粒子。以该方式，通过加入静电和立体稳定材料的组合，控制粒度的增大，并因此控制贮藏稳定性。

除天然磷脂外使用这种特定的静电稳定剂和立体稳定剂的组合的特征在于，与不用能量输入相同的表面活性剂而单独使用磷脂所能够达到的容重平均粒度(volume weighted mean particle size)值相比，能够导致该数值较小，并且提供在储藏时抗粒度增大的组合物。为了达到本发明的优点，在粒度减小或沉淀时所述天然磷脂和稳定剂必需都存在。

本发明的另一方面包括溶解性差或不溶性药物诸如环孢菌素的自由流动粉末以及这些粉末的固体剂型，例如压制片剂等形式。我们已经意外地发现微粒制剂表现出如以下数据所表明的增强的稳定性。

虽然我们不希望受限于任何特定的理论，但看来这些表面改性剂亦即磷脂和一种或多种表面活性剂，一般吸附到药物粒子表面上，并且(a)将亲脂表面转化为位阻/稳定性增加的亲水表面，以及(b)可能改变表面的ξ电势，使得电荷排斥的稳定化更强。此中所述方法中所用的表面改性剂的浓度通常高于其临界胶束浓度(CMC)，因此当形成亚微米至微米粒子时，通过稳定所述小粒子以防止再聚集，而促进亚微米至微米粒子的形成。

用本领域已知的一种方法或方法的组合，将磷脂和表面改性剂以足以延迟药物粒子生长的量吸附至药物粒子表面，将药物的平均粒度从5-100μ减小为亚微米和微米大小的粒子，所述方法诸如超声处理、均化、碾磨、微流化、沉淀或从超临界流体再结晶或沉淀，并且在随后作为悬浮液或固体剂型贮藏时，维持亚微米和微米粒子。