[发明专利]天冬苯丙二肽酯的有机盐的制备和纯化

权利要求书

1．一种通过在液体介质中制备并通过固体液体分离从而以湿固体产物的形式分离和随后干燥来制备固体和干燥形式的天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐的方法，特征在于天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐以湿固体结晶产物获得，其中该产物干燥后产生具有至少10wt.％的颗粒大于200μm的颗粒大小分布的干燥形式的产物。

2．根据权利要求1的方法，特征在于天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐以湿固体结晶产物获得，其中该产物干燥后产生具有至少15wt.％，特别是至少25wt.％的颗粒大于200μm的颗粒大小分布的产物。

3．根据权利要求1或2的方法，特征在于连序地通过下面步骤制备天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐：

a)在40-65℃温度下，优选约50℃下，在含水介质中，加入在产生天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐(APM.Ace)的反应中所需要的全部或部分量的双氧噁噻嗪酸(AceH)的无机盐，如果需要，进行搅拌；

b)在相同的温度，搅拌或连续搅拌下，加入约2-50％量的APM，以相对于用于a)中使用的AceH的无机盐的摩尔量计算作为摩尔量；

c)在相同的温度和连续搅拌下，向反应体系中缓慢加入强酸，加入的强酸的总量为相对于b)中加入的APM为少量的摩尔不足量；

d)如果需要，在相同的温度和连续搅拌下，相互之间在不同程度上等量地加入另外量的AceH无机盐并缓慢进一步加入APM和强酸，一直确保加入的APM的总量保持低于AceH的无机盐的量，直至使用的APM的总量约等于AceH的无机盐的总加入量；

e)在相同温度和连续搅拌下，继续缓慢加入强酸直至相对于加入的APM的总量不再不足。

4．根据权利要求3的方法，特征在于步骤c)和d)以及任选e)在反应时进行pH控制以使所述pH尽可能长时间地保持在高于3的水平。

5．根据权利要求3或4的方法，特征在于在所述温度下的从开始加入强酸至加入强酸结束的停留时间为至少1小时。

6．根据权利要求3-5任一项的方法，特征在于在形成天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐期间以在整个反应中存在可搅拌淤浆的方式搅拌反应体系。

7．根据权利要求3-6任一项的方法，特征在于形成的天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐被以湿固体结晶产物的形式从液体介质中分离，接着在60℃或更低温度，优选约50℃下进行干燥。

8．根据权利要求7的方法，特征在于将天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐干燥至以相对于干燥产物的总量计算有0.1wt.％或更低的含湿量。

9．根据权利要求3-8任一项的方法，特征在于在液体介质中制备天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐以及从液体介质中通过固体-液体分离以湿固体产物分离获得的固体形式的产物在干燥前进行一个或多个步骤的洗涤操作，至少这些洗涤操作的最后一次用具有pH8或更高的碱性水溶液进行。

10．根据权利要求9的方法，特征在于碱性水溶液为氢氧化钠和/或氢氧化钾的溶液。

11．根据权利要求9或10的方法，特征在于碱性水溶液pH范围为8-13，尤其是范围为约10.5-约11.5。

12．根据权利要求9-11任一项的方法，特征在于碱性水溶液的温度不高于20℃，尤其是为15-5℃。

13．根据权利要求9-12任一项的方法，特征在于在不高于20℃的温度下进行洗涤操作，尤其是15-5℃。

14．根据权利要求9-13任一项的方法，特征在于将天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐与碱性水溶液接触至少数秒，优选2-20分钟。

15．根据权利要求9-14任一项的方法，特征在于在进行碱性水溶液洗涤之前，首先进行至少一次水洗涤操作。

16．根据权利要求9-15任一项的方法，特征在于使用相对于天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐的量(以干重计)至少10wt.％的碱性水溶液。

17．稳定性增加的天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐，特征在于80℃下将干燥形式的所述盐加热48小时后，相对于盐的干重乙酰乙酰胺的含量保持低于10ppm。