[发明专利]具有抗肿瘤活性的spisulosine化合物

说明书

本发明涉及spisulosien化合物的药用组合物。它进一步涉及肿瘤治疗以及提供用于抗肿瘤的新型细胞毒性化合物和药用组合物。在一个方面，本发明涉及得自海洋生物的抗肿瘤化合物。

                      发明背景

从海洋生物分离生物活性化合物已引起人们极大兴趣。典型的方法包括测试粗提取物的抗微生物、抗病毒和细胞毒性活性的体外筛选程序。得自海洋资源的已知生物活性化合物的说明性实例包括bryostatin、海鞘素，此外包括didemnin，其中didemnin B也称为aplidine，它是第一个进行临床试验的海洋天然产品。

                      发明概述

本发明提供含有长直链链烷或烯烃化合物和药学上可接受的载体的新型药用组合物，所述链烷或烯烃含有2-氨基和3-羟基。通常所述化合物为2-氨基-3-羟基链烷或2-氨基-1，3-二羟基烯烃。优选所述化合物为取代的C₁₅-C₂₄链烷或烯烃。所述化合物优选为取代的链烷，更优选取代的C₁₈-C₂₀链烷，最优选2-氨基-3-羟基C₁₈链烷。所述取代的烯烃优选为取代的一烯烃或二烯烃，更优选取代的C₁₈-C₂₀烯烃。在一个实施方案中，所述化合物具有部分立体化学：

本发明特别提供含有生物活性鞘氨醇类(spllingoid-type)碱[spisulosine 285、299和313(1-3)]、神经鞘氨醇(也称为4-神经鞘氨醇或十八烷-4-神经鞘氨醇，4)和两种相关化合物[十九烷-4-神经鞘氨醇(长一个碳的同系物，5)和spllinga-4，10-二烯(脱氢神经鞘氨醇衍生物，6)]的组合物。

因此，优选的组合物含有一种或多种以下优选化合物：spisulosine 285(1)，n＝12；spisulosine 299(2)，n＝13；spisulosine 313(3)，n＝14；以及神经鞘氨醇(4)，n＝12和十九烷-4-神经鞘氨醇(5)，n＝13；和spinga-4，10-二烯(6)。

优选化合物spisulosine 285由文献可知。克罗地亚的研究人员在确定具有两个或更多不对称碳原子的脂质碱的绝对构型中首次合成了化合物1和顺式非对映异构体，参见Protenik，M.，Alaupovic，P.Croat.Chem.Acta.1957，29，393。

据信，在本发明组合物中的其它化合物是新型化合物。

化合物1-3显示独特的抗L1210鼠类淋巴细胞白血病细胞的细胞毒性。在许多L1210分析中，观察到不同形态改变。在我们较早的美国临时专利申请序号60/043,326中也描述了该作用。我们在该专利申请中未对对L1210的作用本身进行专利权保护，实际上现有某些初步资料提示，该化合物如spisulosine 285可能缺乏抗白血病肿瘤活性。

分析合成样品1抗L1210白血病细胞的活性，表明具有细胞毒性及形态改变的尖头(pointed)细胞活性。

L1210抑制和尖头细胞活性

   浓度       细胞毒性％    尖头细胞％a

0.5μg/ml        100           97

0.25μg/ml       99            100

0.1μg/ml        99            62

0.05μg/ml       96            71

0.025μg/ml      90            21

0.01μg/ml       45            1*尖头细胞百分率为活细胞百分率。

Spisulosine 285(1)也具有体外抗其它肿瘤细胞系的活性，包括P-388(0.01μg/ml)；A-549(0.05μg/ml)；HT-29(0.05μg/ml)和MEL-28(0.05μg/ml)。