[发明专利]用于治疗或预防睡眠障碍的药物组合物

说明书

本发明涉及一种用于治疗或预防睡眠障碍的药物组合物，该组合物包含有与至少一种选自唑吡坦、唑吡酮、三唑仑和溴替唑仑的活性成分相结合的(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺。

睡眠障碍按症状的特征、疾病的起因等可被分类成大约90种不同类型(睡眠障碍的国际分类(ICSD)：诊断和编码手册；美国睡眠障碍协会；allen出版公司：Lawrence(劳伦斯)、Kansas(堪萨斯)1990)。目前治疗这些障碍的大多数药物是苯并二氮杂和它们的衍生物，非苯并二氮杂类如唑吡坦、唑吡酮等是相对较新的催眠药，结构上不同于苯并二氮杂，但通过苯并二氮杂受体表现出与苯并二氮杂类相同的活性，据信苯并二氮杂类通过使边缘系统和下丘脑镇静降低了信息处理活动并引起睡眠。此外，已知苯并二氮杂类不增加REM(快速眼球运动)睡眠和只增加非-REM睡眠。

另一方面，在WO97/32871中公开了各种三环化合物包括(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺,作为N-乙酰-5-甲氧基色胺兴奋剂具有优良的活性并且适用于治疗或预防睡眠障碍等。

化合物A和三唑仑对猴子夜间睡眠潜伏期的影响。各个数值表示出现各个睡眠步骤(SEM)的平均潜伏期。S1+S2：步骤1加步骤2；S3：步骤3；S4：步骤4和REM：快速眼球运动。^*P＜0.05，与对照组比较(成对t-检验)。

现已表明，已知的催眠药具有许多问题如暂时失眠症(波动失眠症)[科学，第201卷，第1039-1041页，1978]、记忆障碍如顺向健忘症[精神药理学，第70卷，第231-237页，1980，神经科学和生物行为评论，第9卷，第87-94页，1985]、在睡眠-苏醒和瞌睡后的共济失调。因此，需要开发不存在这些问题的催眠药。

本发明的发明者进行了深入细致的研究，结果他们发现(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺(在本文上下文中称为化合物A)与至少一种选自唑吡坦、唑吡酮、三唑仑和溴替唑仑的活性成分相结合(作为一种药物混合物、组合剂量形式或相伴的药物疗法)可产生临床上有益的效果，作为一种药物表现出在治疗和预防睡眠障碍中卓越的效力，基本上没有如反跳失眠症、记忆障碍、睡眠-苏醒和瞌睡后的共济失调的副作用，因此比使用任何上述活性成分的单一治疗更安全。本发明在上述发现的基础上已被开发。

即，本发明提供了一种用于治疗或预防睡眠障碍的药物组合物，它含有与至少一种选自唑吡坦、唑吡酮、三唑仑和溴替唑仑的活性成分相结合的化合物A，

一种减少给哺乳动物施用苯并二氮杂类的量和(或)其副作用的方法，该方法包括向该哺乳动物施用有效量的与苯并二氮杂类相结合的N-乙酰-5-甲氧基色胺兴奋剂，

一种减少给哺乳动物施用苯并二氮杂类的量和(或)其副作用的方法，该方法包括向该哺乳动物施用有效量的与苯并二氮杂类相结合的化合物A，

一种减少为了治疗或预防睡眠障碍而给哺乳动物施用活性成分(唑吡坦、唑吡酮、三唑仑和/或溴替唑仑)的量和(或)副作用的方法，该方法包括向该哺乳动物施用有效量的与至少一种选自唑吡坦、唑吡酮、三唑仑和溴替唑仑的活性成分相结合的化合物A，和

一种用于治疗或预防睡眠障碍的药物组合物，该组合物含有与至少一种选自非苯并二氮杂类的活性成分相结合的化合物A，等。

在本发明中所使用的化合物A可用在WO 97/32871中公开的实施例11的方法或与其类似的方法来制备。

唑吡坦是N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺并且能够用在日本专利未审查公开第8384/1988(S63)(USP4794185)号中公开的方法或与其类似的方法来制备。

唑吡酮是4-甲基-1-哌嗪羧酸6-(5-氯-2-吡啶基)-6,7-二氢-7-氧代-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-基酯并且能够用在日本专利未审查公开第76892/1973(S48)(USP 3862149)号中公开的方法或与其类似的方法来制备。

三唑仑是8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂并且能够用在日本专利未审查公开第76892/1973(548)(USP 3987052)号中公开的方法或与其类似的方法来制备。