[发明专利]抗炎抗菌苄基酚药物

说明书

                     发明领域

本发明涉及新的抗菌和抗炎苄基酚化合物，该化合物的适宜应用，即以口腔组合物使用时提供了增强的抗斑、抗龈炎和抗牙周病的优点。

                     发明背景

牙斑菌产生引起口腔疾病的毒素，这些疾病包括龈炎和牙周病。龈炎是这种疾病的开始阶段，其中牙龈变得红肿；当受到轻微摩擦例如刷牙时牙龈会出血；并且会持续口臭。连续的牙斑发病会导致牙周病，影响牙周组织，而牙周组织是牙齿周围的包埋和支持组织(即牙周韧带、牙龈和牙槽骨)。龈炎和牙周炎分别是是牙龈和牙周韧带的炎性疾病。龈变性和牙周变性是更为严重的疾病，包括组织变性疾病。

微生物使得牙周病开始和发展。这些微生物，例如变异链球菌繁殖于每个牙齿的表膜处，形成软的物质。在龈缘和龈缘下的牙斑以及由此形成的硬的牙结石引起龈炎，并且随后形成牙周袋，使龈沟病理性加深。牙周袋的机体免疫反应包括前列腺素(PG)合成，前列腺素是重要的免疫调节剂，与炎性反应有关并产生两种酶的同种型，即环氧合酶-1(COX-1)和环氧合酶-2(COX-2)。COX-2是由炎性细胞中的细胞因子、促细胞分裂剂和内毒素诱导的，并且造成PG的产生增加和炎症。Offenbacher等，J.Periodont.Res.,21101-112(1986)和Goodson等,Prostaglandins,19,81-85(1974)表明在发炎的牙周组织中含有极高量的COX-2,而在症状缓解的组织中COX-2的含量很低。COX-2在活性牙周袋中的含量约为1(M(Offenbacher等,J.Periodon.Res.,19 1-13(1984))，据信，这是引起血管舒张、骨吸收和其他炎性前反应的水平。因此，需要兼具抗菌和PG抑制性质的药物，以对抗牙斑细菌形成和与此有关的龈炎；并且抑制COX-2活性以减少与PG有关的炎症和与牙周病有关的骨吸收。

自19世纪60年代以来，从Lister将苯酚用作外科手术消毒剂时起，用试管稀释法、琼脂盘、扩散或类似的方法分析时，已知几乎所有苯酚的衍生物都具有同样程度的杀菌活性。Dewhirst,Prostaglandins,20,No.2,209-222(1980)试验了63种酚化合物作为非甾体抗炎药物的前列腺素环氧合酶抑制能力。Dewhirst报道，多数有效的抑制剂具有通过短桥连接的二芳环结构，其中一个环是非极性的，另一个环含有与该桥相邻的酚羟基，并且该桥含有Lewis碱，即能够形成双齿金属螯合物的化合物。

已经表明，三种酚类物质抑制仓鼠的龋齿、而没有不利的重量损失。Stralfors,Archs.Oral,12,1375-1385(1967)。这三种酚类物质是槲皮苷(五羟基黄酮)、咖啡酸(3,4-二羟基桂皮酸)和原儿茶酸(3,4-二羟苯甲酸)。其他的酚类物质是众所周知的并且广泛地用于抗微生物剂，例如百里酚(2-异丙基-5-甲酚)，该物质已经用于市售的漱口水制剂中。U.S.5,723,500公开了用于口腔组合物的非阳离子型抗菌烷基化酚化合物，它们是抗菌的，并且具有抗牙斑作用。U.S.3,928,624公开了作为消炎药的含有卤素和烷基取代基的氨基乙基酚。US4,244,956和4,563,526公开了取代的2-(芳基甲氧基)酚化合物，该化合物是抑制前列腺素合成、抑制血小板凝集的药物，并且适于用作局部或全身性消炎药物。US5,512,561和5,677,296公开了取代的联苯并氧杂吖庚因(bibenzoxazepine)化合物的氨基甲酸衍生物，该衍生物用作治疗疼痛的镇痛药和治疗前列腺素-E2介导的疾病的前列腺素-E2(COX-2)拮抗药。EP0528468A1公开了三氯生(2’,4,4’-三氯-2-羟基-二苯基醚)抑制和/或减轻牙周炎的用途，其中三氯生抑制环氧合酶活性，并且减轻感染细菌的危险。

该领域一直需要适合阴离子成分的、用于口腔组合物的更有效的抗菌剂，该抗菌剂抑制环氧合酶和PG活性；以对抗牙斑、龈炎和牙周病。

                         发明概述

本发明提供了具有下列结构式Ⅰ的抗菌、抗炎的苄基酚(AAB)化合物：其中：R₁和R₂是直链或支链烷基取代基或具有一个或多个烷基取代基的环烷基。