[发明专利]具有止喘、抗变态反应、抗炎、免疫调节和神经保护作用的新的1,5和3－O－取代1H－吲唑类化合物,其制备方法以及作为药物的应用

说明书

技术领域

本发明涉及新的吲唑-3-醇衍生物的制备，及其作为具有止喘、抗变态反应、抗炎、免疫调节和神经保护作用的药物的应用。

背景技术

环孢菌素A(CsA)或FK506是源自真菌的免疫抑制天然物，它抑制一些细胞中的Ca²⁺-依赖性信号传导途径。在T细胞中，这两种化合物都能抑制多种基因的转录。CsA和FK506都以高亲和力与可溶性受体蛋白例如亲环蛋白(Cyp)或FK506结合蛋白(FKBP)结合(G.Fischer等人，Nature 337(1989),476-478；M.W.Harding等人，Nature341(1989),755-760)。这两种蛋白都催化肽的顺式和反式酰胺键旋转异构酶(rotamase)，并且通常称为亲免素(immunophilin)的异构化。

复合物CsA-Cyp或FK506-FKBP结合钙调磷酸酶(CN)并抑制其磷酸酶活性。转录因子NF-AT的胞质磷酸化部分作为CN的细胞靶分子被识别，因此当缺乏CN活性时，IL 2启动子上的活化转录复合物就不能被切断(M.K.Rosen,S.L.Sehreiber,Angew.(chem.104(1992),413-430；G.Fischer,Angew.Chem.106(1994),1479-1501)。

变态反应性、哮喘性疾病是由于通过T细胞及其介体控制的炎性反应所致。在许多变态反应性疾病的治疗中，皮质类固醇仍然是选择的治疗剂。在动物实验和临床实验中也证实了CsA和FK506在支气管哮喘和是其发病基础的炎症中的有益治疗作用。

尽管为了鉴定出新的活性亲免素抑制剂人们已经作了大量尝试，但是迄今为止，仍没能制得或分离出比CsA、FK506、雷怕霉素或这些天然物的衍生物更有活性的结构。然而，CsA、FK506和雷怕霉素的高抑制潜力被多种副作用、尤其是肾毒性和神经毒性大大地削弱了(N.H.Sigal等人，J.Exp.Med.173(1991),619-6128)。在这一事实背后的是亲免素配体与细胞特异性结合蛋白之间的相互作用的非特异性。结果严重限制了这些免疫抑制剂的已知医疗作用。此外，这些化合物缺乏选择性就意味着它们的应用成问题，尤其是在长期治疗中更是如此。

抑制肽基脯氨酰基异构酶(PPIase)例如Cyp或FKBP的活性的物质具有神经保护作用，能刺激神经元生长，并适于治疗神经变性疾病(WO 96/40140、US 5696135、WO 97/18828)。

在取代基X、Y、Z、R¹、R²和R³以及其药效学作用方面与本发明要求保护的化合物不同的取代吲唑衍生物是已知的。

Corsi(Boll.Chim.Farm.111,566-572(1972))和Giannangeli等人(Boll.Chim.Farm.121,465-474(1982))中报道了5-羟基苄达酸的合成，EP-A-0191520描述了[(1-苄基-5-羟基-1H-吲唑-3-基)]乙酸在治疗感冒中的应用。

Baiocchi等人(Synthesis 1978(9),633-648)对1H-吲唑-3-醇的合成和特性作了大体评述。

WO 97/34874描述了具有止喘、抗变态反应、抗炎和免疫调节作用的1,3,5-三取代吲唑。

WO 96/04266特别包括被碱性基团取代的(1H-吲唑-3-基氧基)乙酰胺，及其止喘、抗变态反应、抗炎和免疫调节特性。

Pfannstiel等人(Ber.Dtsch.Chem.Ges.75(9),1096-1107(1942))报道了硝基-1H-吲唑-3-醇的合成。

Ketami等人(J.Heterocycl.Chem.7(4),807-813(1970))描述了1,5-二取代3-羟基-1H-吲唑的抗炎作用。

Hannig等人(Pharmazie,30(11),706-708)描述了1-苄基化的(吲唑-3-基)酰基氨基甲酰苯胺。

JP 48026760特别包括1-苄基-1H-吲唑-3-基氧基乙酰胺。

EP-A-0290145包括是白三烯拮抗剂的1,3,6-三取代吲唑。

US 3470194、Pallazo等人(J.Med.Chem.9,38-41(1966))和Guyla等人(Acta Pharm.Hung.44,49-57(1974))描述了1,5-二取代的(吲唑-3-基)氧基链烷酸及其抗炎活性。