[发明专利]采用与白三烯抑制剂结合的特非那定代谢产物的方法和组合物

说明书

1．发明领域

本发明涉及治疗哮喘、变应性症状和炎症的方法。另一方面，本发明涉及抗组胺药和白三烯抑制剂的用途以及含有它们的组合物。

2．发明背景

特非那定是H-1组胺受体蛋白的拮抗剂，它介导了常规抗组胺药所拮抗的反应。特非那定吸收良好但极易代谢。参见Okerholm等人的(Biopharmaceutics and Drug Distribution),2:185-190(1981)。现已鉴定出两种主要代谢产物，其中之一是非索非钠定(fexofenadine)，其化学名称为4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基-1-哌啶基]丁基]-α,α-二甲基苯乙酸，据报导它具有抗组胺活性。参见Gartiez等人的Arzneimittel Forschung/(Drug-Research)；32:1185-1190(1982)。

最近，FDA批准了非索非那定(fexofenadine)作为适用于变应性鼻炎的处方抗组胺药(ALLEGRA^)的应用。据称，非索非那定在具有特非那定有益作用的同时，还具有较低的心脏毒性危险性。参见，例如，美国专利5375683。

当前已提出，某些H₁抗组胺药的适度功效归因于其抗白三烯，特别是抗LTD₄的附加活性。在一个豚鼠研究中，特非那定抑制了由LTD₄(白三烯D₄)引起的呼吸道阻力增大。参见Akagi等人的Oyo Yakuri,35:361-371(1988)。另一个研究尝试开发H₁-和LTD₄-受体的双向拮抗剂。测试了20种不同结构的H₁-抗组胺药在离体豚鼠回肠中抗LTD₄诱发性收缩的活性及其对来自豚鼠肺膜蛋白的[³H]LTD₄的取代作用[M.Zhang等人的Inflamm.res.,46:Supp.I S93-S94(1997)]。结果显示，这些药物在抑制豚鼠回肠的LTD₄诱发性收缩中的活性较弱。该研究还揭示了一种氯雷他定和特非那定的可能性机理，但结论是该机理对于药物开发似乎不能引起极大的关注。

同样，F,Baroody等人报导了特非那定疗法用乙酰甲胆硷部分抑制对变应原刺激的早期鼻反应和对刺激的继发性反应，但不影响嗜曙红细胞流入鼻分泌物内。该疗法倾向于降低类胰蛋白酶、前列腺素D₂和白三烯C₄的水平，但和安慰剂比较差异性不具有统计学意义[F.Baroody等人,Arch.Otolaryngol.head Neck Surg.,122:309-316(3.1996)]。

现已知，属于非镇静类抗组胺药的化合物在对人体给药时可以引起严重的电生理副作用。这些副作用与延长的QT间隔有关，所述副作用包括但不限于心室纤维性颤动和心律失常，例如心室性心博过速或尖端扭转型室性心动过速。Quercia等人,(Hosp.Formul.)28:137,142(1993)；Knowles,(Canadian Journal Hosp.Pharm.),45:33,37(1992)；Craft,British Medical Journal,292:660(1986)；Simons等人,Lancet,2:624(1988)；和Unknown,Side Effects ofDrugs Annual,12:142和14:235。最近，临床医师注意到，当特非那定和其它药物如酮康唑和红霉素联合给药时或当特非那定过剂量时，心律失常的发生率有所增高。Quercia等人,Hosp.Formul.,28:137,142(1993)。