[发明专利]合成环加氧酶－2抑制剂的方法

说明书

                  发明背景

本发明涉及合成某些环加氧酶-2抑制化合物的方法。另外，包括某些中间体化合物。

环加氧酶-2(COX-2)是一种和疼痛、炎症、激素诱导的子宫收缩和某些类型的癌生长相牵连的酶。直到最近，才鉴定出环加氧酶的一种形式，这对应于环加氧酶-1或组成型酶，如同最初在牛的储精囊中所鉴定的。近来，已克隆了来源于鸡、鼠和人的第二种诱导型环加氧酶(环加氧酶-2)的基因，进行了其序列测定并鉴定了其特征。这种酶与环加氧酶-1是性质截然不同的。COX-2由许多因子迅速而容易地诱导，所述因子包括促细胞分裂原、内毒素、激素、细胞因子和生长因子。组成型酶环加氧酶-1在很大程度上对内源前列腺素的基础释放负责，因此在其生理功能诸如保持胃肠完善和肾血液流动方面是重要的；诱导型的环加氧酶-2主要对前列腺素的病理效应负责，在这方面，对诸如炎性因子、激素、生长因子和细胞因子之类的因子反应时，能发生该酶的迅速诱导。因而，环加氧酶-2的选择性抑制剂将减少发热，阻止炎性过程，抵制激素诱导的子宫收缩并具有潜在的抗癌效应，以及将削弱诱导某些基于该机制的副作用的能力。

本发明的一个目的是提供合成抑制环加氧酶-2的化合物的方案，该方案利用合成过程中降低的温度。

本发明的另一个目的是利用提供高收率的合成途径。

本发明的另一个目的是提供利用最少操作步骤的合成方案。

对于普通技术人员而言，根据本文包含的内容，这些目的和其它目的将是显而易见的。

                 发明概述

公开了合成式Ⅰ化合物的方法，

在该式中：

存在0-2个R基；

每个R基、R’和R”独立地代表C_1-10烷基、C_6-10芳基、芳烷基、卤、-S(O)_mH、-S(O)_mC_1-6烷基、-S(O)_m芳基、硝基、氨基、C_1-6烷基氨基、二-C_1-6烷基氨基、-S(O)_mNH₂、-S(O)_mNHC_1-6烷基、-S(O)_mNHC(O)CF₃和氰基；

所述烷基和芳基、以及芳烷基、-S(O)_mC_1-6烷基、-S(O)_m芳基、C_{1- 6}烷基氨基、二-C_1-6烷基氨基和-S(O)_mNHC_1-6烷基的烷基和芳基部分可选地用选自C_1-4烷基、芳基、卤、羟基、-S(O)_mH、-S(O)_mC_1-6烷基、-CN、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-6烷基氨基、二-C_1-6烷基氨基、-S(O)_mNH₂、-S(O)_mNHC_1-6烷基、-S(O)_mNHC(O)CF₃和芳氧基的1至3个基团取代；

Y为C或N；

且m是0、1或2；所述方法包括在碱存在的情况下，将式Ⅱ的化合物和式Ⅲ的化合物反应，以产生式Ⅰ的化合物；所述式Ⅱ为：

在该式中，从R²一直到R⁵，各自独立地代表C_1-6烷基、芳基或芳烷基，且X^-代表一合适的相反离子；所述式Ⅲ为：

在该式中，R、R’和Y如先前定义。

除此之外还包括某些中间体化合物。

               发明详述

除非另外说明，用下面定义的术语详细描述本发明。

如果不另外定义，术语“烷基”指的是：包含1到15个碳原子的单价的烷(烃)衍生基团。它可以是直链、支链或环状的。优选的直链或支链烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。优选的环烷基包括环戊基和环己基。

烷基也包括包含一环亚烷基部分或被一环亚烷基部分中断的直链或支链烷基，实例包括下面所示的：

其中，x+y=1-10，且w+z=1-9。