[发明专利]转录因子NF－κB的抑制剂

说明书

                      发明领域

本发明涉及转录因子NF-κB的水杨酰苯胺抑制剂。这类化合物尤其可用于治疗其中涉及NF-κB活化的疾病。更具体地说，这些化合物抑制IκB磷酸化和随后的降解。这类化合物可用于治疗各种与NF-κB活化有关的疾病，包括炎症性疾病；尤其是类风湿关节炎、炎症性肠病和哮喘；皮肤病，包括牛皮癣和特应性皮炎；自身免疫性疾病；组织和器官排斥反应；阿尔茨海默氏病；中风；动脉粥样硬化；再狭窄；癌症，包括何杰金氏病；和某些病毒性感染，包括AIDS；骨关节炎；骨质疏松；以及Ataxia Telangiestasia。

                      发明背景

最近有关急慢性炎症性疾病和癌症的介质的科学研究进展导致了探索有效治疗的新战略。传统的方法包括直接靶向介入治疗，例如使用特异性抗原、受体拮抗剂或酶抑制剂。最近有关各种介质的转录和翻译的调节机制的突破性阐述提高了人们对涉及基因转录水平的治疗方法的兴趣。

NF-κB属于与由Rel/NF-κB族多肽的各种结合物构成的二聚转录因子复合物密切相关的一族物质。该族物质包括哺乳动物中的五种基因产物，RelA(p65)、NF-κB1(p50/p105)、NF-κB2(p49/p100)、c-Rel和RelB，所有这些都可形成杂聚或均聚的二聚体。这些蛋白都拥有高同源性的300个氨基酸的“Rel同源结构域”，该结构域包含DNA结合和二聚化结构域。在Rel同源结构域的C端是在NF-κB从胞浆中转运到细胞核中具有重要意义的细胞核易位序列。另外，p65和cRel在它们的C末端具有有效反式激活结构域。

NF-κB的活性通过其与一类IκB族蛋白抑制剂的相互作用来调节。该相互作用有效地阻断NF-κB蛋白上细胞核定位序列，由此阻止二聚体向细胞核的迁移。种类众多的刺激物通过可能是多信号传导途径活化NF-κB。包括有细菌产物(LPS)、某些病毒(HIV-1、HTLV-1)、炎症性细胞因子(TNFα、IL-1)和环境应力。对于所有刺激物明显相同的是磷酸化和随后的IκB降解。IκB通过最近鉴别的IκB激酶(IKK-α和IKK-β)在其两个N末端丝氨酸上被磷酸化。与位点有关的诱变研究表明这些磷酸化对随后的NF-κB活化具有重要意义，即，一旦被磷酸化蛋白就通过遍在蛋白-蛋白激酶途径被标记降解。从IκB上游离出来，活性NF-κB复合物可易位至细胞核，在这里它们选择性地与优选的基因特异性增强子序列结合。通过NF-κB调节的基因包括各种细胞因子、细胞粘附分子和急性期蛋白。

众所周知，NF-κB在调节众多促炎性介体的表达中起着关键作用，所述介体包括细胞因子，例如IL-6和IL-8；细胞粘附分子，如ICAM和VCAM；以及一氧化氮合成诱导酶(iNOS)。这些介体已知在炎症部位的白细胞募集中起作用，并且在某些炎症和自身免疫疾病中，iNOS可导致器官的破坏。

通过对包括哮喘在内的呼吸道炎症的研究，更增强了NF-κB在炎症中的重要性，据显示在哮喘中NF-κB被活化。这种活化作用可能是这些疾病中细胞因子产生增加和白细胞浸润的基础。另外，已知吸入类甾醇(steroids)可减弱呼吸道的过度反应性并抑制哮喘呼吸道的炎症反应。鉴于最近有关糖皮质激素对NF-κB的抑制作用的发现，人们可能会想到这些作用是通过抑制NF-κB介导的。

其它有关NF-κB在炎症性疾病中的作用的证据来自类风湿性滑膜的研究。虽然NF-κB一般以没有活性的复合物形式存在于胞浆中，但最近的免疫组织化学研究表明在包含类风湿性滑膜的细胞中，NF-κB存在于细胞核中，因此是有活性的。此外，据显示在对TNF-α敏感的人滑膜细胞中NF-κB是活化形式的。这种分布可能是该组织特征性细胞因子和类花生酸产生增加的基础机制。参见Roshak,A.K.等，J.Biol.Chem.,271,31496-31501(1996)。

NF-κB/Rel和IκB蛋白可能还在肿瘤的转化中起作用。作为过度表达、基因扩增、基因重排或易位的结果，家族成员与体外或体内细胞转化有关。另外，在20-25％的某些人类淋巴肿瘤中可观察到编码这些蛋白的基因的重排和/或扩增。再者，据报道，NF-κB在调节细胞程序死亡中的作用增强了该转录因子在控制细胞增殖中的作用。