[发明专利]P38的杂环抑制剂

说明书

本发明涉及P38抑制剂，P38为一种参与细胞增殖、细胞死亡以及对细胞外刺激的反应的哺乳动物蛋白激酶。本发明还涉及制备这些抑制剂的方法。本发明还提供了含有本发明抑制剂的药物组合物以及利用这些组合物来治疗和预防各种失调的方法。

蛋白激酶参与各种对外细胞信号的细胞反应。最近，发现了一个有丝分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)家族。这个家族的成员是Ser/Thr激酶，其通过磷酸化作用活化它们的底物[B.Stein等人，Ann.Rep.Med.Chem.,31,pp.289-98(1996)]。MAPKs本身是靠各种信号来活化的，包括生长因子，细胞因子，UV照射以及紧张诱导剂。

一种特别感兴趣的MAPK是P38。已知P38还是一种与蛋白(CSBP)和RK结合的细胞因子抑制抗炎药物，已从用脂多糖(LPS)受体、CD14转染并用LPS诱导过的鼠性动物的pre-B细胞中分离到P38。已对P38进行了分离和排序，正如cDNA在人类和鼠类动物中的编码一样。在通过压迫进行刺激的细胞中已经观察到P38的活化，例如借助脂多糖(LPS)、UV、茴香霉素或渗透休克进行处理，以及借助细胞因子，例如IL-1和TNF进行处理。

对P38激酶的抑制导致了IL-1和TNF生成的阻断。IL-1和TNF可以刺激其它炎症原性细胞因子(例如IL-6和IL-8)的生成，并牵涉到急慢性炎症疾病和绝经后的骨质疏松[R.B.Kimble等人，Endocrinol.,136,PP.3054-61(1995)]。

基于这一发现，人们认为P38及其它MAPKs在调节细胞对炎性刺激(例如白细胞聚集，巨噬细胞/单细胞活化，组织吸收，发烧，急性相反应以及中性白细胞增多症)的反应方面起着一定的作用。另外，MAPKs，例如P38还牵涉到癌症，血栓诱导的血小板聚集，自身免疫失调，免疫缺陷疾病，细胞死亡，过敏，骨质疏松和神经变性失调。P38抑制剂也通过对前列腺素内过氧化物合成酶-2诱导的抑制参与疼痛治疗领域。WO 96/21654中提出了其它与IL-1,IL-6,IL-8或TNF过量生成有关的疾病。

其它人已经开始尝试开发能特异性地抑制MAPKs的药物。例如PCT申请WO 95/31451描述了可以抑制MAPKs，特别是P38的吡唑化合物。然而，这些抑制剂在体内的效力仍在研究中。

因此，依然存在开发其它可用于治疗各种与P38活化有关的疾病状况的强P38抑制剂(包括P38-特异性抑制剂)的需要。

本发明通过提供对P38具有强抑制作用的化合物而致力于解决这一问题。

这些化合物具有下列通式：其中Q₁和Q₂独立地选自苯基或5-6元芳香杂环系统，或包含芳香碳环，芳香杂环或芳香碳环和芳香杂环组合的8-10元双环系统；

杂环系统或杂环含有1-4个杂原子，其独立地选自N,O,S,SO以及SO₂。

构成Q₁的环可被1-4个取代基取代，每一个取代基均独立地选自卤素；被NR’₂,OR’,CO₂R’或CONR’₂所任意取代的C₁-C₃烷基；被NR’₂,OR’,CO₂R’或CONR’₂所任意取代的O-(C₁-C₃)-烷基；NR’；OCF₃；CF₃；NO₂；CO₂R’；CONR’；SR’；S(O₂)N(R’)₂；SCF₃；CN；N(R’)C(O)R⁴；N(R’)C(O)OR⁴；N(R’)C(O)C(O)R⁴；N(R’)S(O₂)R⁴；N(R’)R⁴；N(R⁴)₂；OR⁴；OC(O)R⁴；OP(O)₃H₂；或N=C-N(R’)₂；