[发明专利]用于改善胰岛素敏感性和葡萄糖代谢的含有D－手性肌醇的药物组合物

说明书

发明领域

本发明涉及D-手性肌醇在改善患有葡萄糖耐量异常而不患有2型糖尿病的个体胰岛素敏感性和葡萄糖代谢中的用途。可以将D-手性肌醇和相关的口服组合物用于治疗哺乳动物的异常的葡萄糖耐量和代谢以及胰岛素敏感性并由此有助于预防胰岛素抗性2型糖尿病的发展。

发明背景

异常葡萄糖耐量指的是中间至正常葡萄糖体内平衡的代谢阶段和2型糖尿病；它包括象损伤的葡萄糖耐量(impaired glucose tolerance)(IGT)和损伤的禁食葡萄糖(impaired fasting glucose)(IFG)这样的情况，其中的葡萄糖值在通常的正常范围以上并经常伴有胰岛素敏感性降低。损伤的葡萄糖耐量(IGT)和损伤的禁食葡萄糖(IFG)是2型糖尿病发展过程中的短暂的中间阶段。在10年诊断的患者中，大约30％的IGT受治疗者发展成了2型糖尿病并且伴有这种疾病包括视网膜病、肾病和外周肾病对健康是潜在的危害。此外，异常葡萄糖耐量和胰岛素敏感性降低涉及高血压、异常血脂症的发展和冠状动脉疾病的发病率上升的高度风险。

异常葡萄糖耐量和胰岛素敏感性降低可以由广范围的原因所导致，包括肥胖、年龄、身体运动水平、某些药疗法或药物、遗传因素和某些内分泌相关障碍。由高腰髋比(WHR)决定的体重的躯干分布是胰岛素敏感性异常的良好预见者，而在高体重指数(BMI)与胰岛素敏感性降低之间存在极大的相关性。在美国大约33％的人口属于肥胖型且这些个体中的大部分患有胰岛素敏感性降低、属于血胰岛素过多并经常患有异常葡萄糖耐量。

美国糖尿病协会将损伤的禁食葡萄糖(IFG)定义为禁食血糖在110mg/dL-125mg/dL的范围。IFG通过在禁食10-16小时后分析血浆样品的葡萄糖来测定。这是一种用于测定是否存在葡萄糖耐受性和代谢问题的方便而快捷的方式。

由世界卫生组织定义的损伤的葡萄糖耐量通过给予标准口服葡萄糖耐受性试验(OGTT)来测定(世界卫生组织，《糖尿病技术报告系列》(Diabetes mellitus,Tech.Rep.Ser.)第727期(1985))。在OGTT过程中，对禁食个体给出葡萄糖的测定量(75g)并且每30分钟测一次血糖水平，通常进行2-3小时。在具有正常葡萄耐量的个体中，血糖值在第一部分试验中升高且然后快速恢复到基础水平。在IGT个体中，膳食后葡萄糖水平升高至正常范围以上，产生的2小时葡萄糖值为140-199mg/dL并且以缓慢的速率恢复到基础水平。

异常葡萄糖耐量部分是由于葡萄糖在外周-在肌肉位置处不能充分利用所导致的。此外，通过葡萄糖耐量异常所观察到的高禁食葡萄糖值提示肝脏的葡萄糖生产没有得到有效地调节。这种异常葡萄糖耐量的根本原因在于胰岛素敏感性降低。

胰岛素敏感性是胰岛素产生生物反应能力的测定值；特别地，就葡萄糖的调节而言，胰岛素敏感性是胰岛素促进葡萄糖的清除和利用能力的测定值。胰岛素敏感性降低会导致葡萄糖水平持续升高和释放另外的胰岛素以试图和达到血糖正常状态。这种补偿性血胰岛素过多会影响胰岛素抑制脂肪组织中脂解的能力，由此导致游离脂肪酸的增加并最终导致正常脂类分布的破坏，这种破坏可导致冠状动脉疾病。游离脂肪酸的增加还会抑制胰岛素刺激的肌肉中葡萄糖的利用和刺激肝脏葡糖异生。这导致血糖升高并最终导致损伤的葡萄糖耐量或损伤的禁食葡萄糖的发展，而如果不加治疗，会最终发展成2型糖尿病。改善胰岛素敏感性将恢复对葡萄糖总体水平的控制并降低心血管疾病的危害。

通过下列三种方法可以测定可变程度的胰岛素敏感性水平：禁食血浆胰岛素法、血糖正常夹法和频繁取样的静脉葡萄糖耐受性试验法(FSIGTT)。通过使用这些技术中的任意一种，可以获得在有表示个体正常、异常葡萄糖耐量和2型糖尿病特征的重叠值情况下的广范围胰岛素敏感性。

一种测定胰岛素敏感性的方法通过测定禁食血浆胰岛素值来进行。简单地说，高禁食胰岛素值与胰岛素敏感性降低有关。

血糖正常夹试验过程包括以可变的速率输注葡萄糖以便获得恒定血浆葡萄糖浓度的步骤。这种葡萄糖输注速率与体内基础葡萄糖分布的总速率相等。当另外输注胰岛素时，葡萄糖输注速率反映出胰岛素介导的葡萄糖吸收量。这是一种测定胰岛素敏感性的精确而可再现的方式，不过实施血糖正常夹法既耗时又复杂。