[发明专利]取代的环八缩肽

说明书

本发明涉及新的取代的环八缩肽，涉及它们的制备方法和它们在兽医学和人医学中防治寄生虫、特别是蠕虫的用途，以及制备它们用的中间体。

文献中描述过具有抗寄生虫作用的各种环缩肽。EP382173A2公开了名为PF1022的环八缩肽。从EP626376A1，EP634408A1和EP718293A1得知其它24-元环缩肽。它们的抗蠕虫作用并不是在所有情况下都令人满意。WO96/11945公开了将缩肽磺酰化的方法。但是，该文献没有公开任何相同的化合物。

1.发现了式(I)的新的环八缩肽

其中

R¹处于邻和/或对位，代表式-SO₂-A的磺酰基，

R²处于邻和/或对位，代表式-SO₂-A的磺酰基，

其中A代表下面的基团：

氨基，每个烷基部分具有1-4个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基，每个烷基部分具有1-4个碳原子的二(羟基烷基)氨基，每个烷氧基或烷基部分具有1-4个碳原子的二(烷氧基烷基)氨基，被苯基、呋喃基、吗啉基或吡啶基取代的一-或-二-C_1-4-烷基氨基；

此外，代表通过氮连接的、除了N以外还可以含有1或2个另外的选自氧和氮的杂原子并且任选被取代的5-或6-元饱和的杂环；

还代表通过氮连接的、可以任选被取代的选自吡唑，咪唑，吡咯，1，2，4-三唑，1，2，3-三唑的不饱和的杂环，

n代表0，1或2，

m代表1或2。

可以提到的、任选被取代的基团的取代基是C_1-4-烷基，酰基例如C_1-4-烷基羰基，苯甲酰基，C_1-4-烷氧羰基。

2.还发现了式(I)化合物的制备方法

其中R¹，R²，m和n如上定义，

其特征在于，使下式的化合物PF1022与卤代磺酸或者与磺酰氯或二氧化硫/氯反应，

将所得的卤代磺酰化化合物通过与其中A如上定义的式H-A的化合物反应而被进一步转化。

本发明的式(I)的化合物高度适合在兽医学和人医学防治蠕虫。

优选各基团定义如下的式(I)的化合物，其中

R¹代表-SO₂-A，

n和m代表1，

R²代表氢或-SO₂-A，

并且基团R¹和/或R²位于对位。

A优选代表氨基，一-或二甲基-，二乙基-，二异丙基-氨基，N-一-或N，N-二(乙氧基甲基)氨基，-(羟基乙基)氨基，-(乙氧基乙基)氨基，-(甲氧基乙基)氨基，一-或二苄基氨基，一-或二(苯乙基)氨基，一-或二(吡啶基甲基)氨基，一-或二(吡啶基乙基)氨基，一-或二(吗啉基乙基)氨基，糠基氨基，N-糠基-N-甲基氨基，吗啉代-，1-哌嗪基-，1-吡唑基-，1-吡咯烷基，1-哌啶基，它们任选被甲基，乙基，酰基例如乙酰基，苯甲酰基，乙氧羰基或甲氧羰基取代。

还优选各基团定义如下的式(I)的化合物，其中

R¹和R²代表处于对位的基团-SO₂-A，其中A代表任选被C_1-4-烷基羰基或C_1-4-烷氧羰基一取代的1-哌嗪基，还代表氨基，烷基部分任选被吗啉代，呋喃基或吡啶基取代的一-C_1-2-烷基氨基，二-C_1-4-烷基氨基，此外代表1-吡咯烷基或1-哌啶基。

式(I)的新的取代的环缩肽及其酸加成盐和金属盐配合物具有非常好的抗蠕虫性能并且可以优选在兽医学领域使用。令人吃惊地，在防治蠕虫疾病中，它们比现有技术类似结构和相同作用方向的化合物表现出更好的活性。

关于它们的制备，从下式的已知化合物PF1022起始

如果适当在对该试剂呈惰性的稀释剂中，和如果适当在路易斯酸的存在下，与卤代磺酸(HalSO₃H)、特别是氯磺酸反应或者与磺酰氯或二氧化硫/氯反应。

该反应在0-150℃的温度下进行，优选0-80℃，更优选0-60℃。