[发明专利]粒度减小形式的1－(6－氯萘－2－基磺酰基)－4－[4－(4－吡啶基)苯甲酰基]哌嗪

说明书

本发明涉及1-(6-氯萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪的可药用盐和粒度减小形式的该化合物或其可药用盐，它们具有抗血栓形成性和抗凝血性并因此可用在治疗人或动物疾病的方法中。本发明也涉及制备上述化合物可药用盐及其粒度减小形式的方法，涉及包含它们的可药用组合物及其在生产用于在人体产生抗血栓形成作用和抗凝血作用的药物中的应用。

相信，由本发明化合物产生的抗血栓形成作用和抗凝血作用可归于它们对已知称作因子Xa的激活凝固蛋白酶强烈的抑制作用。因子Xa是在复杂的血凝固过程中涉及的蛋白酶系列中的一个。已知称作凝血酶的蛋白酶是所述蛋白酶系列中的最后一个并且因子Xa是能够使凝血酶原分裂开产生凝血酶的前面的蛋白酶。

已知某些化合物具有因子Xa的抑制特性并且R.B.Wallis在Current Opinion in Therapeutic Patents，1993，1173-1179中评论了该方面。因此知道，两种蛋白质，一种称作抗抑制素并且另一种称作蜱抗凝蛋白(TAP)，是特异性因子Xa抑制剂，它在各种血栓形成疾病动物模型中具有抗血栓形成性。

也已知，某些非肽化合物具有因子Xa抑制活性。在R.B.Wallis的评论中所提到的低分子量抑制剂都具有强碱性基团如脒苯基或脒萘基。

我们已经发现，1-(6-氯萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪(下文称作化合物1)在不抑制或在较小程度上抑制所述凝血酶的浓度下具有因子Xa的抑制活性，其中所凝血酶也是血凝固酶系列中的一员。

在PCT申请号GB97/03033的实施例7中公开了化合物1的三氟乙酸加成盐。

化合物1具有治疗或预防各种需要抗凝剂治疗的内科疾病的活性，例如具有治疗或预防血栓形成性疾病如冠状动脉和脑血管疾病的活性。所述内科疾病的其他实例包括各种心血管和脑血管疾病如心肌梗塞、动脉粥样硬化蚀斑的形成、静脉或动脉血栓形成、凝固综合症、血管损伤(包括在血管成形术和冠状动脉搭桥术后的再闭塞和再狭窄、在进行血管外科手术技术后或在进行一般外科手术如髋部置换手术后引起的血栓形成、采用人工心脏瓣膜或当血液再循环时)、脑梗塞、脑血栓形成、中风、脑栓塞、肺栓塞、局部出血和心绞痛(包括不稳定型心绞痛)。

化合物1也用作体外情形的血凝固抑制剂，所述体外情形如全血或其他怀疑含有因子Xa(其中凝固是有害的)的生物样品的贮存。

我们发现，当口服给予化合物1，即游离碱时，其水溶性和生物利用度受限制。我们已经研究了化合物1的可药用盐并且也研究了为了改善化合物1的物理性质而粒度减小的固体形式的化合物1和化合物1的可药用盐。

我们的研究者已经指出，化合物1的可药用盐和粒度减小形式的化合物1及其可药用盐显示改善的物理性质。特别是化合物1的可药用盐显示改善物理性质如水溶性和口服生物利用度。特别是当与化合物1比较时，粒度减小形式的化合物1的可药用盐显示改善的水溶出速度、口服生物利用度，并且显示口服生物利用度的可变性降低。

因此，本发明提供：

(a)、粒度减小形式的化合物1的可药用盐或其溶剂化物；

(b)、粒度减小形式的化合物1或其溶剂化物；和

(c)、化合物1的可药用盐或其溶剂化物。

本文所使用的术语“本发明化合物”是指上述式(a)、(b)或(c)中的任一化合物。

本文所使用的术语“粒度减小的”是指通过适宜的加工技术变成较小粒度和较大表面积固体的固体化合物1、或其可药用盐、或其溶剂化物。制药领域已知的任一加工技术都可以用于减小固体粒度，如研磨、碾磨和微粉化，参见Remington：The Science and Practiseof Pharmacy，19^thEd.，Page 1598-1602，其中有更详细的评论。

本发明优选的粒度范围递增优选从中度细粉、细粉、极细粉、微细粉到最优选超细粉。

上述有关粒度的参考是从英国药典1993，第II卷，附录XVIIB，A193中获得的，并且在下面重述供参考。中度细粉

一种粉末，其中所有粒子都能通过标称孔径为355μm的筛并且不超过重量40.0％的粒子通过标称孔径为250μm的筛。细粉