[发明专利]线型环糊精共聚物

说明书

发明背景

发明领域

本发明涉及线型环糊精共聚物和线型氧化环糊精共聚物。这些共聚物各自含有未氧化或氧化的环糊精部分作为结合入共聚物骨架的单体单元。本发明也涉及制备线型环糊精共聚物和线型氧化环糊精共聚物的方法。这类环糊精共聚物可用作各种治疗剂的输递载体(vehicle)。

发明背景

环糊精是含以α-(1，4)键连接的天然D(+)-吡喃葡萄糖单元的环状多糖。最普通的环糊精是α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精，它们各自含有6、7或8个吡喃葡萄糖单元。结构上来说，环糊精的环状性质形成了花托形状或炸面圈形状，有内在的非极性或疏水腔，仲羟基位于环糊精花托的一面，第一羟基位于另一面。因此，用(β)-环糊精作为例子，环糊精常由下图表示。仲羟基所处的面的直径比仲羟基所处的面的直径大。环糊精内腔的疏水性质让它能包含各种化合物(Comprehensive Supra mol ecular Chemistry，第3卷，J.L.Atwood等编辑，Pergamon Press出版(1996)；T.Cserhati，分析生物化学(Analytical Biochemistry)，225：328-332(1995)；Husain等，应用光谱学(AppliedSpectroscopy)，第46卷：652-658(1992)；FR 2 665 169)。

环糊精这样用作各种治疗化合物的输递载体：与适合环糊精疏水腔的各种治疗剂形成包含配合物，或与其它生物活性分子，如低聚核苷酸及其衍生物，形成非共价连接的缔合配合物。例如，美国专利4,727,064揭示了由水溶性极低的药物和无定形、水溶的环糊精基混合物的药物制剂。药物与混合物中的环糊精形成了包合配合物。美国专利5,691,316揭示了用于低聚核苷酸的环糊精细胞释放系统。在这类系统里，低聚核苷酸非共价地与环糊精配合，或低聚核苷酸可共价连接于依次与环糊精非共价缔合的金刚烷胺(adamantine)。

现有技术也已知各种含环糊精的聚合物和它们的制备方法(ComprehensiveSupra mol ecular Chemistry，第3卷，J.L.Atwood等编辑，PergamonPress(1996))。美国专利5,608,015揭示了含固定化的环糊精的聚合物的制备方法。根据该方法，环糊精衍生物或者与α，β-不饱和酸的酰卤单体或其衍生物反应，或者与α，β-不饱和酸或其末端有异氰酸酯基团的衍生物或其衍生物反应。通过使环糊精与诸如羰酰卤和酸酐的化合物反应得到环糊精衍生物。所得的聚合物含有环糊精单元作为离开线型聚合物主链的侧链。

美国专利5,276,088揭示了环糊精聚合物的合成方法：或使聚乙烯醇或纤维素或其衍生物与环糊精衍生物反应，或使环糊精衍生物与乙酸乙烯酯或甲基丙烯酸甲酯共聚。所得的环糊精聚合物含有环糊精部分作为离开聚合物主链的悬挂部分。

WO 96/09073 A1揭示了具有超分子结构的生物可降解的药物聚合物组件。该组件包括许多载有药物的环状化合物，所述的环化合的制备是物通过使药物与α，β或γ-环糊精结合，然后将药物/环糊精化合物沿着线型聚合物排列成行，生物可降解部分与聚合物的两个末端连接。这类组件据报道能释放药物作为对疾病时发生的特定生物降解的反应。这些组件通常称为“项链型”环糊精聚合物。

但是，现有技术仍然需要环糊精部分是主链之一部分，且没有悬挂部分离开主链的线型环糊精聚合物，和它们的制备方法。

发明概述

本发明通过提供一种线型环糊精共聚物来满足该需求。这类线型环糊精共聚物具有式Ia，Ib或其组合的重复单元：

本发明也提供了制备线型环糊精共聚物的方法。一个方法是使被相同或不同离去基团二取代的环糊精单体前体和能置换离去基团的共聚单体A前体共聚。另一个这类方法涉及使环糊精单体前体碘代，形成二碘代的环糊精单体前体，然后使二碘代环糊精单体前体与共聚单体A前体共聚，得到线型环糊精共聚物。另一个方法涉及使环糊精单体前体碘代，形成二碘代的环糊精单体前体，胺化二碘代环糊精单体前体，形成二胺化的环糊精单体前体，然后使二胺化的环糊精单体前体与共聚单体A前体共聚，得到线型环糊精共聚物。再一个方法涉及将线型氧化的环糊精共聚物还原成线型环糊精共聚物。

本发明进一步提供了线型氧化环糊精共聚物。线型氧化环糊精共聚物是含有至少一个式VIa或VIb的氧化环糊精部分的线型环糊精共聚物：