[发明专利]含有至少一种可影响血液中脂质浓度的活性物质的透皮贴片

说明书

本发明涉及一种含有至少一种可影响生物体血液中脂质浓度的活性物质的制剂。此活性物质是可抑制生物体的脂质新陈代谢、且被用于治疗相关疾病的活性物质的组中的一种。前述活性物质优选是羟甲基戊二酸辅酶A还原酶的抑制剂(HMG-CoA抑制剂)。

脂质新陈代谢系统的疾病，尤是所谓的高脂蛋白血症，在动脉硬化的血管疾病及其影响的病程中，例如心肌梗塞、中风性伤害、动脉闭塞，扮演非常重要的角色。在美国及欧洲，约有15％的成人因为血液中脂质浓度增加，而增加其罹患心血管疾病的危险。为预防、治疗及患病后的处理，一个明智的出发点在于降低血浆中脂质浓度的增加。任何治疗高脂蛋白血症的基本在于适当的饮食。必须要确保正常的体重、适当的饮食成份、脂肪量低于总热量的30％、足够量的纤维摄取以及降低胆固醇的摄取，尤是每天少于300毫克。再者，建议可增加不饱合-所有单不饱合-脂肪酸的摄取，因为它们可改善脂蛋白的代谢。若由饮食方法无法达到一种正常的血液脂质浓度，且若其显示一种动脉硬化的高危险性，则必须额外进行降低脂质的药物治疗。通过降低脂质的药物治疗，可明显地达到减少这些疾病。近期的研究，例如：LCAS-脂质蛋白及冠状动脉的研究、LIPID-长期以普伐他汀预防局部缺血性疾病、CAEE-胆固醇及定期重复结果测试，均可以显示即使血液中脂质浓度仅有些微增加或甚至是在正常范围内，以药物治疗都可成功地预防动脉硬化的血管疾病。

长期成功的血管分流手术，常受限于分流处的动脉硬化。动脉硬化的发展，可经由持续降低血液中的LDL浓度而减少。在手术治疗后，亦可以使用洛伐他汀以保持分流开口处较长时间的畅通，并因而使分流手术的预断得到改善。

降低脂质的药物，可分为降低血液中三甘油脂与血胆固醇浓度的物质，以及主要降低胆固醇血浓的物质。在这些物质中，属于第一类物质的例如是芳氧基烷烃羧酸，如氯贝特、依托贝特、乙羟茶碱、氯贝特、苯扎贝特、非诺贝特、吉非贝齐、烟酸、烟醇、及阿西莫司。主要会影响血胆固醇浓度的物质例如是阴离子交换树脂，如考来烯胺或考来替泊；羟甲基戊二酸辅酶A还原酶抑制剂，即HMG-CoA抑制剂，例如洛伐他汀、西伐他停、美伐他汀、普伐他汀、氟伐他停、cerivastatin或atorvastatin、普罗布考、右旋甲状腺素、以及谷甾醇。

这些物质可抑制羟甲基戊二酸辅酶A还原酶，其为合成胆固醇的早期阶段。这些抑制剂为治疗高脂蛋白血症的最有效物质。

现今商业制剂的形式，为每片剂和胶囊5至40毫克的剂量。施用活性物质时，是以其活化的形式，例如羟基酸的钠盐(如普伐他汀)，或以一种前药的形式，例如以其内酯形式(如洛伐他汀)。然而在口服后，约仅30％的使用量被胃肠道所吸收。被吸收的活性物质部份，则经受相当大的首过效应。绝对生物利用度范围是由10至30％。活性物质的半衰期，平均值是在1小时至2小时的范围内；但atorvastatin为例外，可长达14小时。

含有HMG-CoA还原酶抑制剂并应用于局部的制剂，为现有的技术。此类物质可被应用于治疗皮肤疾病。在此将HMG-CoA还原酶抑制剂用于抗牛皮癣，例如抗皮肤老化，或用于治疗粉刺。活性物质在此被制成常规的制剂形式，如凝胶、软膏或乳膏。非治疗性的应用此类物质，在此亦包括在内，以提高此物质的吸收速率，通常此物质的吸收并不佳。

关于此类物质的经皮应用的描述是相当缺乏的。在US 5,629,014中述及一个适当的系统，其特别是用于控制洛伐他汀释放于皮肤或粘膜。此系统包含聚酯微胞或聚醚泡沫，以作为活性物质贮存体。由于这些泡沫本身不具粘着力，必须有额外的方法，将此泡沫固定于敷剂表面。此泡沫状的系统将变得相当地厚且没有弹性。此系统在暴露时由于其厚度常使其在无意间掉落，并且使身体活动不便，故使用于患者是非常不实用的。

DE 36 34 016 C2提及一种综合各种类降低脂质的药物的经皮应用。此系统的特征为，负责粘着的成份与非粘性活性物质贮存体是呈分离的。

由前述的现有技术开始，本发明的目的是提供一种含有至少一种可影响生物体血液中脂质浓度的活性物质的制剂，通过此制剂，可能达到长时间持续地以低速率释放治疗的活性物质，并可精准地计算剂量，尤其是在提供使用者一种温和的应用中，此制剂确保此物质的绝对生物利用度，而将前述制剂作为活性物质贮存体。