[发明专利]具有酸性基团的非甾体抗风湿药物的局部贴片

说明书

大部份非甾体抗风湿药物的活性物质皆可视为乙酸与丙酸的衍生物。

这些乙酸衍生物多得不胜枚举，常见的有吲哚美辛、阿西美辛、托美丁、双氯酚酸及氯那唑酸等；而丙酸衍生物(又称profens)的例子则如有布洛芬、氟比洛芬、苯氧苯丙酸(fenoprofene)、酮洛芬、萘普生及噻洛芬等。

游离羧基对于此类物质的药效在某种程度上有一定的重要性，因其可导致活性物质在pH值较低的发炎组织中累积。

但是对于口服性用药而言，这类药物并非以游离酸的形式存在，而是以盐类的形式存在，这是因为这些药物的盐类比较易溶于水。然而对于局部性用药而言，这些不带电荷的游离酸则比带电荷的盐类更容易穿透人类皮肤的角质层。

至于在副作用方面，上述物质所引起的胃不适及肠胃道出血的案例都曾经被报告过。因此，针对局部不适的治疗，局部性的用药要比全身性用药好得多。

这些局部不适的例子如：关节与脊柱的风湿性发炎、关节邻近柔软组织的肿胀与发炎、肩膀僵硬、下背痛、腰痛以及运动及意外伤害等。

对于局部性用药，凝胶、软膏或自粘性贴片系统均可使用，相较于凝胶和软膏等用药方法，贴片系统的优点是不会弄脏使用者的衣物，而且如果设计得宜的话，每一至两天仅需使用一次。

这类专供局部使用的贴片组成通常包括一个含有活性物质且具有自粘性的所谓的基质层、一个通常以纺织品为材料的背层以及一个必须在使用前撕除的基质保护层。

由于仅限于局部使用，这类贴片的面积通常介于70至250平方厘米。因此，背层的物理性质对于贴片的使用特性具有一定的影响。尤其是对于使用在关节部份的贴片，这个背层必须至少在一个方向上具有弹性，以便一方面可以提供足够的服贴性，而在另一方面又不会太局限关节的活动。薄膜形式(film-type)的材料通常不具弹性，或者即使有弹性，但也会和贴片基质中的成分起化学作用。

此外，这些薄膜具有较差的水气通透性，因而会造成封闭效应的产生以及碰到流汗时皆会严重影响到贴片的粘贴性。

实际上，以纺织品为材料并不是不会碰到问题，例如棉纱(cotton)或聚氨酯通常会和活性物质或具扩散性的辅助物质结合。尤其是聚氨酯在和这些物质结合后会对其物理性质产生不可接受的改变。

此粘合剂也必须符合某些特定的要求。这些粘合剂的主要作用是于贴片使用期间能将此系统安全地固定在皮肤上，同时在撕除时又不会造成疼痛或连皮一起被撕下。该粘合剂也不可具有封闭效应，因为封闭效应会降低系统与皮肤的相容性。由于粘合剂与活性物质必须紧密结合，因此其必须不具化学活性以便在长达两年以上的期间皆能维持此贴片的稳定性。此粘合剂的成分也必须相应于活性物质及辅助物质的既定化学成分来配合调整。此外，粘合剂也必须和活性物质有足够的互溶性。由于活性物质的渗透速率基本上和其热力学活性有关，因此必须尽量使其在该系统内达到最高的饱和浓度。一般而言，为了达到最大的活性物质释放量，活性物质在系统内的含量必须尽量达到至少5％(w/w)；为了成本的考虑，活性物质的含量也不应超过30％(w/w)，而最理想的活性物质含量应是不超过15％(w/w)。

聚丙烯酸酯粘合剂最能符合上述各项要求。这类粘合剂的制备是经由丙烯酸或甲基丙烯酸及其衍生物的游离基聚合作用而成。可添加的单体为乙烯类化合物，例如乙酸乙烯酯或顺丁烯二酸。

撇开以上这些技术面的观点不谈，对于局部贴片而言，和皮肤的相容性也是非常重要的一环。和具全身性疗效的经皮治疗系统(TTS)不同的是，局部贴片的使用仅限于疼痛部位的皮肤。这也意味著只有可被皮肤接受的成分才可应用在此基质中。此外，此粘合剂一方面必须于使用期间将贴片固定于皮肤上，另一方面，在撕除贴片时也不能对皮肤造成太多实质性的不适。

实际上，在使用期间贴片必须能释放足够的活性物质量至使用部位之下的组织当中，即药物作用处。

同样地，贴片的使用方式也必须兼顾有相对于活性物质而言，更足够的稳定性、释放量以及粘贴性。

简言之，此局部贴片基本上必须尽量地符合下列的需求：

-在使用部位能有充分的渗透速率以达到最有疗效的组织含量，

-在同一部位重复使用下仍能和皮肤相容，

-良好但又不是太坚固的粘贴性，以及在撕除时不会造成脱皮，

-为了可以使用于关节部位，必须至少在一个方向上具有弹性，

-在最少2年内仍能维持其稳定性，

-简单及符合成本效益的生产方式。