[发明专利]金丝桃素和金丝桃提取物:特效的T－型钙通道阻断剂,及其作为T－型钙通道的目标疗法的应用

说明书

发明领域

本发明涉及贯叶连翘(Hypericum perforatum)，贯叶连翘提取物，贯叶连翘中具有的化合物，如金丝桃素，和金丝桃素的衍生物和类似物。本发明的一方面在于发现贯叶连翘(以下除特别说明之外都称之为金丝桃)，金丝桃提取物，金丝桃中特定的化合物，包括金丝桃素、假金丝桃素、贯叶金丝桃素、无贯叶金丝桃素(ashyperforin)、栎精、栎素、异栎素、金丝桃苷、芸香苷、柔夷花序黄酮和海棠苷、金丝桃素的衍生物和类似物，可以用于针对不同生物体系(如心血管系统、中枢神经系统和内分泌系统)中的T-型钙通道的疗法，用于治疗可通过T-型钙阻断剂治疗的疾病。可通过T-型钙阻断剂治疗的疾病包括抑郁症、慢性心力衰竭、充血性心力衰竭、局部缺血症状、心律不齐、心绞痛、高血压、低胰岛素和高胰岛素症、糖尿病、高醛甾酮症、癫痫症、偏头痛、脑老化或神经衰退等相关疾病，例如阿耳茨海默氏病症和早产(preterm labor)。

发明背景

金丝桃素是一种存在于多年生草本植物(贯叶连翘或小连翘属植物)中的化学物质。很早的时候金丝桃已知具有药用价值，并广泛用于植物疗法。金丝桃作为抗抑郁剂及其抗滤过性病原体的性质已被广泛地研究。除这些特性以外，金丝桃还曾经用于与神经有关症状的治疗，包括焦虑、兴奋引起的失眠、暴躁、神经痛、三叉神经痛、神经衰弱、偏头痛、纤维织炎、消化不良，和坐骨神经痛。金丝桃包含一些有生物活性的化合物，包括萘并二蒽酮，如金丝桃素和假金丝桃素，间苯三酚，如贯叶金丝桃素和无贯叶金丝桃素，和广谱类黄酮(其被认为与金丝桃的活性有关)。但是，由于对金丝桃及其化学组分缺少清晰明确的病理学机理的认识，而不能确定与金丝桃活性直接相关的组分。

临床研究发现金丝桃对治疗中等程度的抑郁症有效。动物实验发现金丝桃提取物可以缓解抑郁症状。有研究报导通过较长时间治疗金丝桃提取物对鼠脑皮层前部的肾上腺素的受体有向低调节的作用。一些报导称金丝桃素抑制生物体中的一元胺氧化酶的活性，但另外一些报导不能证实此作用。其它建议的机理涉及对血液中的复合胺的作用。使用很高的剂量，金丝桃提取物抑制血液中的复合胺再次摄入，尽管其中哪种化学物质起作用还不确定。研究说明金丝桃素和假金丝桃素可以抑制多种病毒。据报导金丝桃素抑制生物体中的神经胶质瘤细胞的生长，也能抑制蛋白质激酶C而有效地引发神经胶质瘤细胞的死亡。也有报导称金丝桃素可以抑制表皮生长因子中的受体酪氨酸激酶。这些新的作用与抗病毒和抗肿瘤活性相关。

F.R.Buhler，高血压杂志补编，15(5):s3-7,1997；B.Cremers等，心血管病理学杂志，报导T-型通道涉及起搏器活性，较低的钙的峰值，神经波动和共振，和反弹内火。据称Mibefradil，一种选择性T-通道阻断剂，会引起外围和冠状血管舒张。且没有反射交感神经的活动，并对肌肉收缩力没有负面影响。其可以提高冠状血管流量而不加大氧气的消耗，并会引起心跳的轻微减缓，因而引起心脏舒张。后者改善心肌和小血管的灌注。Mibefradil可以减少心室异位的情形。通过T-通道抑制作用可以钝化肾素-血管紧缩素-醛甾酮体系以及内皮作用。可以相信相对传统的非选择性或L-型钙通道阻断剂，Mibefradil对心血管疾病的治疗可以达到更高的治疗效果和更好的满意程度。Mibefradil临床用于高血压和心绞痛的治疗。据报导唑尼沙胺，一种抗癫痫药物，减小T-型钙电流(M.Kito等病的侵袭(Seizure),5(2)卷，115-9页，1996)。T-型钙通道通过加强刺激这些细胞可以促进胰岛素的分泌。因此，T-型钙通道可用于低-或高胰岛素症状的治疗标的(A.Bhattacharjee等，内分泌学，138(9)卷，3735-40页，1997)。M.F.Rossier等于1996年建议T-型钙通道活性与类固醇的生成直接相关。

发明简介

因此，T-型钙通道阻断剂，例如，金丝桃，金丝桃提取物，金丝桃组分，包括金丝桃素、假金丝桃素、贯叶金丝桃素、无贯叶金丝桃素、栎精、栎素、异栎素、金丝桃苷、芸香苷、柔夷花序黄酮和海棠苷、本发明中的金丝桃素的衍生物和类似物，对因类固醇荷尔蒙缺乏而引起的紊乱的治疗是有效的。