[发明专利]含甾族化合物的硬膏剂,其制备方法及其应用

说明书

本发明是关于经皮应用的含有雌激素与助孕剂的药物组合物。

采用经皮吸收活性物质的其中一个目的是为了要达到某些特定药物的全身性作用。但因皮肤的渗透性有限，所以经皮吸收的使用仅限于低剂量药物(每日剂量最多10毫克)。

经皮吸收的好处是使口服性药物不会因为在经过肠胃道粘膜吸收的过程中大量被代谢掉、或被肝脏所留滞(即首过效应)、及/或药物在血浆中半衰期太短的特性所限制。相对地，具高过敏性质及会引起局部性刺激的药物则不适于以此法给予。因此，一旦某特定药物能符合此基本要求的话，经皮吸收为口服性药物之一替代方法。

本发明是关于一含有活性物质的装置，该装置可在一定时间内持续性地将一种或多种药物成分以预设的速率释放至一固定处。该装置的特征在于有一固定的疗程，因此可称为一治疗系统。由于根据本发明所述的系统是在皮肤上贴一种贴片来达到全身性的疗效，因此在此所述的系统可称为经皮治疗系统(TTS)。

本发明是关于一具有高度作用性药物系统的制备，即透过此制备方式能使得药物成分得以维持很高的生物利用度。其是由于此系统避免了药物在发挥全身性作用前就被消化道所代谢，因此药效的发挥不会受到胃排空速率及小肠蠕动所影响。

只要把贴片撕掉，此药物成分之作用即可随时终止，虽然仍会有一些延迟。血浆中的药物量也可依要求于有效剂量内调整且不会出现过高或过低的情形。因此，此项制备的特性即在于可随意操控的吸收过程。

从要求病人遵守医嘱的观点来看，依本发明所做的产品可靠性更高，因为相对于传统的口服方式，其使病人减少了用药的次数。再者，所使用的活性物质量也普遍地减少。因此，与药物使用量成正比的副作用也降低、甚至完全不会出现。这种效果也提高了药物治疗的安全性。

雌二醇、雌甾酮(如雌激素)及黄体酮(如助孕剂)等皆为天然女性性激素。性激素之主要作用是促进第一及第二性征之表现。其会影响个体的生长、体态及水和电解质的平衡。对此，性激素更主要决定月经的周期。

此天然性激素，其衍生物及其他结构类似化合物在激素避孕法、替代性疗法或各种疾病的治疗中被使用。

性激素是以女性停经后作为激素替代性治疗的使用最多。此替代性治疗可以有效地预防女性停经后所引发的更年期症状(如：脸热潮红、晕眩、心跳过速、多汗、焦虑、易怒、注意力不集中、失眠等)。此外，泌尿生殖系统的变化、高血脂所引发的心血管变化、皮肤萎缩或骨质疏松及其他病理变化也得以预防。因此，组合使用雌激素以及助孕剂的服用即是为了达此医疗目的。

如常被使用的雌激素有以下数种：17-β-雌二醇、17-α-雌二醇、17-β-雌二醇环戊丙酸酯、17-β-乙炔基雌二醇、anthate-3,17-β-二烯雌二醇(3,17-beta-estradiol diene anthate)、17-β-雌二醇戊酯、17-β-雌二醇苯甲酸酯、17-β-雌二醇十一烷酯、17-去乙酰基戊炔诺酯、戊炔诺酯、美雌醇及炔雌醚等。此雌激素在结构上是具有芳香性羟基或其醚类化合物。

由于天然的黄体酮助孕剂所具备的药物动力学性质不符合替代性疗法所需，因而产生许多经修饰的人工合成替代药物。例如：19-去甲孕酮、醋酸炔诺酮、炔诺酮、炔孕酮、美伦孕酮、炔诺孕酮、左炔诺孕酮、孕二烯酮、己酸羟孕酮、醋酸甲羟孕酮、双醋炔诺醇、17-α-羟孕酮、去氢甲孕酮、炔雌烯醇、炔雌醇、烯丙雌烯醇、氯地孕酮及醋酸氯孕酮等。以上这些化合物都具有3-酮-4-烯的共同结构。

口服性雌二醇只有少数会被人体吸收，因雌二醇难溶于水。而被吸收的部份需经过强大的首过效应。在此过程中，许多产物会被代谢与分解，而其无法发挥雌激素应有的效应，反而导致其他副作用的产生。此外，这些口服性药物也会导致血中激素生理水平的变化。由于首过效应的影响，口服性雌二醇的用药量势必得增加，其将导致更多副作用的产生。

因此，雌二醇的最佳给药方式是通过静脉将药物慢慢注入。但此方式并不实际。若透过皮肤吸收的给药方式，则较可能这到完美的目的。在此情况下，首过效应已被排除，而血浆浓度也可以维持在正常停经妇女的血中激素生理水平(40-60pg/ml)。此外，经皮吸收给药方式较口服式给药的另一优点是将用药量减少在每天仅需50微克。