[发明专利]含有帕罗西汀的新制剂

说明书

本发明涉及新制剂，和所述制剂在治疗和/或预防一些疾病中的应用。

US 4007196中描述了一些具有抗抑郁活性的化合物。该专利中提及的一种具体化合物称为帕罗西汀并具有下述结构：

全球有许多国家已经批准了该化合物以其盐酸盐形式作为抗抑郁剂用于人并销售。

迄今为止，所有市售的帕罗西汀盐酸盐都是以含有其半水合物(描述在EP-A-0223403中)的口服吞咽片剂的形式使用。据报道帕罗西汀盐酸盐也以脱水形式存在。WO 96/24595描述了其脱水物的4种不同多晶型(晶型A、B、C和D)的制备和物理特性。

WO 95/16448公开帕罗西汀有可能变成粉红色，除非用无水配制操作，例如将帕罗西汀直接干法压制，或者将帕罗西汀干法制粒、然后压制成片来将其制成片剂才能防止这种变色。本文中使用的术语“干”是指基本上干燥，与在湿法制粒中采用的加入大批水截然相反。

现在已经惊奇地发现，在制片过程中，甚至在这些相对干燥的条件下，脱水帕罗西汀盐酸盐也趋于转化、至少部分转化成半水合物。虽然没有危险，但是这增加了为了管理和质量控制而建立和维持参考标准的难度。

因此，本发明提供了在制备过程中检测不到任何向半水合物转化的条件下配制成胶囊剂的、非半水合物形式的帕罗西汀盐酸盐。

帕罗西汀盐酸盐可以以例如无定形或脱水晶体的形式存在。

这可通过例如对于粉末填充胶囊使用基本上无水的赋形剂(即赋形剂含有低于2％、尤其是低于1.5％、优选低于1％的水)或者对于固体或液体填充胶囊使用基本上疏水的赋形剂来实现。

已经发现，例如无水磷酸氢钙和聚乙醇酸甘油酯(polyglycolizedglycerides)可用于形成其中在制备过程中脱水帕罗西汀盐酸盐没有不希望地转化成半水合物的口服吞咽胶囊剂。然后将所得胶囊剂与干燥剂一起包装，以防止在贮存时该脱水物转化成半水合物。

因此，本发明还提供了制备不含有可检测到的半水合物的脱水帕罗西汀盐酸盐胶囊剂的方法，其特征在于，采用在制备过程中不发生任何可检测到的脱水帕罗西汀盐酸盐向半水合物转化的条件。这种条件可通过在低的相对温度条件下使用基本上无水/疏水赋形剂来实现。

具有必须的低水分含量的赋形剂的实例包括材料例如无水磷酸氢钙、无水直接压缩乳糖、单糖例如甘露糖醇、二糖例如乳糖醇、纤维素粉末、预凝胶化(pregelatinised)淀粉等类似材料。这些材料也可以是适于直接压制的质量级，因为这有助于在胶囊填充机械上进行粉末填充，它们还可以赋予混合物适于一些类型胶囊填充机械的适当压缩特性。无水磷酸氢钙可以以可药用级例如A-TAB(Rhone Poulenc)商购获得，并在粉末填充胶囊制剂中作为主要赋形剂。在一个特定的本发明方法中，将脱水帕罗西汀盐酸盐与无水磷酸氢钙以及其它可药用赋形剂例如润滑剂如硬脂酸镁混合，并在适当混合器中混合，然后填充到内部水分含量很低的纤维素胶囊壳(例如Shionogi Qualicaps.＜3％)中。此外，可使用直接压缩级的一些低水分含量的糖，例如甘露糖醇和乳糖醇，直接压缩乳糖醇(lactilol)可以以可药用级例如Finlac DC(Xyrofin)商购获得。在一个特定的本发明方法中，将脱水帕罗西汀盐酸盐与直接压缩乳糖醇以及其它可药用赋形剂例如润滑剂如硬脂酸镁混合，并在适当混合器中混合，然后填充到内部水分含量很低的纤维素胶囊壳(例如Shionogi Qualicaps.＜3％)中。

具有所需疏水性的赋形剂的实例包括材料例如聚乙醇酸甘油酯例如Gelucire 44/14；来源于植物的复合脂肪材料例如可可油、巴西棕榈蜡；植物油例如花生油、橄榄油、棕榈仁油、棉油、玉米油、豆油；氢化植物油例如氢化花生油、氢化棕榈仁油、氢化棉油、氢化豆油、氢化蓖麻油、氢化椰子油；来源于动物的天然脂肪材料例如蜂蜡、羊毛脂、脂肪醇例如鲸蜡醇、硬脂醇、十二烷醇、十四烷醇、十六烷醇、硬脂醇；酯例如硬脂酸甘油酯、乙二醇硬脂酸酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯；固体酯交换半合成甘油酯例如suppocire、witepsol；液体酯交换半合成甘油酯例如miglyol 810/812、labrafil；酰胺或脂肪酸醇酰胺(alcolamide)例如硬脂酰胺乙醇、脂肪椰子酸的二乙醇酰胺；聚乙二醇(polyoxyethylene glycol)例如PEG 400、PEG 600、PEG 4000。